Количество умерших от мости от пола

Таблица 4. цирроза печени в зависимо данным ЦРКБ)

□ Кома у мужчин

□ Кровотечение у мужчин

ЕЗ Кома у женщин

□ Кровотечение у женщин

Таким образом, согласно анализа государственных статистических отчетов заболеваемость циррозом печени составила 0,4%, летальность 2,1%, Заболеваемость и летальность по полу почти не различались. Согласно стационарной обращаемости в гастроэнтерологическом отделении ЦРКБ за последние 10 лет на долю пролеченных больных циррозом печени приходится 8,7%, из них в 51,1% случаев со стадией декомпенсации, в 48,9% - компенсации и субкомпенсации. Как видно, половина больных в стадии компенсации и субкомпенсации лечились в условиях стационара, а должны получать помощь на дому под наблюдением семейного врача.

Из стационарных больных гастроэнтерологического отделения за последние 10 лет умерло от цирроза печени 78 (52,3%). При этом мужчин было почти в два раза больше, чем л<енщин, что по-видимому связано с факторами, влияющими на обострение заболевания, такими как тяжёлая физическая работа, приём алкоголя и др.

LIVER CIRRHOSIS: MORBIDITY, COMPLICATION AND MORTALITY

N. Tuul, Ch. Dolgorsuren, Ts. Damjin (Central University Hospital, Mongolia)

From state statistics of ill people 0,4% of them had liver cirrhosis and 2,1% - death occurrence. Consider-

ing illness and death occurrence there was no noticeable difference between genders.

In gastroenterology department of central clinic hospital over the past 10 years 8,7% of all patients had liver cirrhosis. 51,1% were in compensation and 48,9% in compensation and sub-compensation. These facts show that patients with compensation and sub-compensation show the need to be under supervision of family doctors.

In last 10 years in gastroenterology department 78 people or 53,8% of all deceased patients had liver cirrhosis. Men had a twice higher occurrence of liver cirrhosis than women, which can be explained as men hav-

ing more physical load, usage of alcohol and other causing factors.

Литература

1.Maüp К.П. Гепатит и последствия гепатита. - Москва, 1999 -С.313-375.

2. Малеев А. Т. Клинична гепатология. - София, 1989 -С.326-363.

3. Левитан Б.H., Дедов A.B. 50-летний опыт клинического изучения цирроза печени. Российский журнал гастроэнтерологии,гепатологии, колопрок-тологии. - 2002 - №1 - С.76-79.

4. Левитан Б.H., Кол чина В.П. Проблема выживаемости и причины летальности при циррозах печени

по результатам длительного проспективного наблюдения. Южно-русский медицинский журнал. -1999. -№2. -С.76-78.

5. Хазанов А.И. Из полувекового опыта наблюдений за больными циррозом печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. - 1999. - №2 - С.50-56.

6. Sleisenger and Fordtrans, Gastrointestinal and Liver disease. - 1998. - Vol.2. - P. 1284-1334.

О ОНХУУДАЙ П., ГОНЧИГСУРЭН Д., ЭРДЭНЭЧИМЭГ С., ЦЭВЭЛМАА Л., ТУУЛ Н. -УДК 616.36-006.6:615.849.2

ОПЫТ ТРАНСАРТЕРИАЛЬНОЙ РАДЙОНУКЛИДНОЙ ЭМБОЛИЗАЦНИ РЕНИЙ-188 HDD LIPIODOL В ЛЕЧЕНИИ РАКА ПЕЧЕНИ

П. Онхуудай, Д. Гончигсурэн, С. Эрдэиэчимэг, Л. Цэвэлмаа, И. Туул. (Монгольский государственный медицинский университет, ректор - проф., д.м.н. Ц. Лхагвасурэн)

Резюме. Нашим исследованием охвачено всего 18 больных, и все они прошли однократное, а 8 - повторное лечение. Измерение размера опухоли на КТ, а также ультразвуковая диагностика показала, что средний размер опухоли равнялся 7,4±4,0 см, уровень AFP в сыворотке определяющий процесс активации: у 4 больных был больше 200 нг/мл, у 3 - больше 100 нг/мл, у 6 - меньше 100 нг/мл, а у 3 - уровень был нормальным.

Средняя лечебная доза, вводимая больному составляла 4,4 GBq, а средняя экспериментальная доза 210 MBq. Применение самой высокой дозы, которая равнялась 7,4 GBq Re-188

ЖЮ 1лрю<1о1 не оказало на больного какнх-лнбо побочных эффектов и дозиметрическая проверка демонстрирует безопасность данной терапии.

Уровень АГР в сыворотке нормализовался у 4 больных, понизился - у 5, без изменений был - у 5 и увеличился - у 3. Размер опухоли у 3 больных уменьшился до 50%, у 4 - до 1440%, у 6 - размеры оставались стабильными, а у 3 - отмечено ее прогрессирование.

У 4 больных летальный исход отмечен через 2-4 месяца. Остальные 14 больных находятся под наблюдением в течение 4-18 месяцев.

У большинства больных размер опухоли и клинические признаки либо остаются без изменений, либо уменьшалась в размерах опухоль, и наблюдалось улучшение клинических признаков, что указывает на эффективность данной терапии.

Одной из самых распространенных злокачественных опухолей по данным исследований является первичный рак печени. Ежегодно умирают более 1 миллиона человек, и вновь заболевает -315 тысяч человек . В Монголии на 100000 населения заболеваемость раком печени составляет 39,2 случая. Наряду с этим за последние 10 лет не уменьшается заболеваемость циррозом печени, вирусным гепатитом, устойчиво сохраняясь на одном и том же уровне .

Лечение злокачественных опухолей печени является одной из наиболее актуальных проблем клинической онкологии. Единственным методом, позволяющим добиться длительной выживаемости при злокачественном новообразовании печени, является хирургическая коррекция. Однако к моменту диагностики радикальное удаление опухоли возможно лишь в 10% случаев . Остальные больные подлежат паллиативному лечению. Учитывая результаты системной цнтостатической терапии и артериальной химиоэмболизацни, весьма актуальным представляется изучение возможностей других эффективных методов лечения.

С 1990-х годов в клиническую практику начал внедряться новый метод лечения - трансартериальная радионуклидная эмболизацня питающей ветви опухоли. В качестве средств внутреннего облучения применялись радиоактивные изотопы 1-131, Y-90 (microspheres), Но-166 и Re-186 в сочетании с моноклональными антителами.

Материалы и методы

Радиоактивный изотоп Re-188 производится из Генератора W-188, который поставляется Национальной лабораторией Oak Ridge, США, а химические компоненты HDD (4-hexadecyl 1-2, 9, 9-tetramethyl-4, 7-diaza-l, 10-decanetiol) Сеульским Национальным Университетом Корейской Республики.

При соединении радиоактивного изотопа Re-188 с химическим компонентом HDD образуется соединение Re-188 HDD. На следующем этапе происходит соединение с Lipiodol, в результате чего образуется радиофармпрепарат Re-188 HDD Lipiodol. Радиофармпрепарат Re-188 HDD Lipiodol устойчив в течение 4 часов. Перед введением в питающие ветви опухоли проверяют ее радиохимическую чистоту хромотографическим методом.

Методы исследования, примененные нами в работе:

1. Отбор больных производился на основании баллов в соответствии с классификациями Child-Pugh и Karnovsky. Больному объясняли цель те-

рапии, об ожидаемых побочных действиях и при наличии согласия его на данную терапию.

2.До начала терапии делали компьютерно-томографические (КТ) снимки с измерением размеров и объемов печени и опухоли.

3.Методом Сельдингера в питающие ветви опухоли вводилась "экспериментальная" доза изотопа 200MBq (5mCi) под контролем ангиографиче-ского экрана.

4.После введения "экспериментальной" дозы производилось статическое сканирование печени и легких на гамма-камсрс в прямой и задней проекциях. После сцинтиграфии легких, печени и опухоли, зарегистрированные данные вводились в специально разработанную программу Excel (P. Zanzonica, 2000, New York), и производилась дозиметрия, которая рассчитывала максимально толерантную дозу (МТД) и сумму радиоактивного излучения, воздействующего на нормальные органы.

5.Под контролем ангиографического экрана вводилась лечебная доза препарата.

6. Больного переводили в терапевтическое отделение, и контролировали общее состояние его. Для регистрации излучения лечебной дозы через 24 часа на гамма-камсрс проводили сканирование всего тела в прямой и задней проекциях. При выписке больного ему давалась консультация.

7.Через 24 часа, неделю, 2 месяца, а потом через каждые 3 месяца осуществляется проспективный контроль уровня содержания эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, биохимические параметры функционального состояния печени, активности опухолевого процесса, а также отслеживались размеры образований путем их измерения при ультразвуковом сканировании и КТ печени.

Результаты и обсуждение

Нашим исследованием охвачено всего 18 (мужчин - 9 и женщин - 9, средний возраст 55,5±8,5 лет) больных. Все больные прошли однократное, а 8 - повторное лечение. Больные страдали циррозом печени. Анализ вирусных маркеров обнаружил наличие HbsAg - у 7 больных, HVC - у 7. У 2 из 18 не были выявлены вирусные антигены. У оставшихся 2-х больных маркеры вирусного гепатита не определились. При оценке тяжести цирроза по классификации Child-Pugn у 6 больных установлена степень А, а у 12 - В. По классификации Karnovski общее физическое состояние больных было оценено в 70-90 баллов.

Измерение размера опухоли на КТ, а также ультразвуковая диагностика показали, что средний размер опухоли равнялся 7,4±4,0 см, уровень AFP (альфа фетопротеин) в сыворотке, определяющий процесс активации опухоли: у 4 больных он был больше 200 нс/мл, у 3 - больше 100 нг/мл, у 6 - меньше 100 нг/мл. У оставшихся пяти больных уровень маркеров AFP был нормальным.

Средняя лечебная доза Re-188 HDD Липиодо-ла, вводимая больному составляла 4,4 GBq, а средняя "эксперментальная" доза 210 MBq. Дозоограничивающим органом у 17 больных была печень и у 9 - легкие.

Применение самой высокой дозы радиофармпрепарата, которая равнялась 7,4 GBq Re-188 HDD Lipiodol. не оказала на больного каких-либо побочных эффектов. Более того, доза облучения, влияющая на такие критические органы, как легкие и костный мозг была ничтожно малой, а на здоровые клетки печени по сравнению с вышеназванными органами - незначительно высокой.

В периферических и биохимических анализах крови после лечения через 24 часа, неделю, и даже через 2 и 4 месяца не было обнаружено каких-либо заметных изменений в количестве лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, а также и уровня билирубина, что свидетельствует об отсутствии токсического действия на костный мозг и организм больного. Наряду с этим уровень трансами-наз (АлАТ и АсАТ) имел незначительные колебания в отдаленные сроки наблюдения.

Таблица 1.

Результаты Re-188 HDD Lipiodol терапии

Частота встречаемости сиптомов

Побочные эффекты Субфеб- рильная температура Эпигаст- ральная боль Тошнота Сухость во рту

Уровень AFP Полная нормали- зация У мень-шение Стабиль- ный Увели- чение

Размер опухоли Регрессия >50% Регрессия 14-40% Стабиль- ный Про- гресси- рование

Общее Улучши- Стабиль- Ухудши-

состояние лось ное лось

больного 6 8 4

Из таблицы 1 видно, что после нашей терапии появлялись л<алобы у 8 больных на субфебриль-ную температуру тела, незначительную боль - у

6, сухость во рту - у 4, и тошноту - у 2, которые прекращались на другой день после терапии и больные выписывались из больницы.

Уровень AFP в сыворотке крови нормализовался у 4 больных, понизился - у 5, без изменений - у 5 и увеличился - у 3. Размер опухоли у 3 больных уменьшился до 50%, у 4 - до 14-40%, у 6 - оставались стабильными, а у 3 - отмечено прогрессирование.

У 6 больных отмечено улучшение общего состояния, у 9 - стабильное без существенных изменений, а у 3 - ухудшение. У последних 3 больных ухудшение общего физического состояния по классификации Karnovsky и Child-Pugh переросла в стадию С, через 3-8 месяцев после терапии наступил летальный исход. Остальные 14 больных были под динамическим наблюдением на протяжении 4-18 месяцев.

Исследования показывают, что на ход болезни и результаты терапии большое влияние оказывают размеры опухоли и состояние компенсации цирроза печени.

Применение 1-131 Lipiodol, Y-90 (microspheres) при селективном внутреннем облучении результативно, но является довольно дорогим видом лечения. Применение же Re-188 HDD Lipiodol по сравнению с вышеназванным изотопами обходится дешевле, при этом имеется возможность использования генераторной системы. Так, один W188/Rel88 генератор может служить в течение 4-6 месяцев, при всём этом существует возможность соединения радиоактивного изотопа с химическим компонентом в обычной "hot" лаборатории. У радиоактивного изотопа Re-188 период полураспада минимальный, составляет 17,1 часов, луч р, который имеет высокую энергию, оказывает угнетающее действие на рост клетки опухоли, а ос-луч, имеющий 155 KeV энергию, оптимален для произведения сцинтиграфии на гамма-камере с последующим осуществлением дозиметрии (Internal Dosimetry).

Re-188 HDD Lipiodol представляет собой радиофармпрепарат, оптимальный для трансартери-алыюй эмболизации в лечении рака печени. Исследование показало, что при применении Re-188 HDD Lipiodol в дозе от 7,4 Gbq выявляются минимальные побочные действия, а дозиметрическая проверка демонстрирует безопасность данной терапии.

У большинства больных размер опухоли и клинические признаки либо находятся на постоянном уровне, либо наблюдалось улучшение клинических признаков, так и морфометрических -уменьшение размеров опухоли, что указывает на эффективность данной терапии.

TRANS-ARTERIAL RE-188 HDD LIPIODOL TREATMENT OF HCC

P. Onkhuudai, D. Gonchigsuren, S. Erdenechimeg, L. Tsevelmaa, N. Tuul.

(The National Medical University of Mongolia)

Rhenium- 188-Lipiodol is an available radioconjugate transarterial treatment ot’IICC. The right quantity of the radioconjugate can be delivered after "scout" dose dosimetry studies have been done, to spare normal liver and lung from excess radiation dose.

Over a period of eighteen months eighteen patients received at least one treatment of radioconjugate. Some patients were re-treated if there was no evidence of disease progression. Patients were followed for at least twelve weeks after therapy, until recovery from all toxicity. The clinical parameters evaluated included toxicity, response as determined by contrast-enhanced CT, palliation of symptoms, overall survival, performance status (Karnofsky) and hepatic function (Child"s classification). Liver function tests, serum alpha-fetoprotein (AFP) levels and complete blood counts were done at each follow-up visit/

From the small number of patients studied, we have found this treatment to be safe with minimal side-effects, at the dose up to about 7.4 GBq of Re-188 Lipiodol. There were significant response from the treatment and the new therapeutic procedure should be subjected to further evaluation to determine its efficacy.

Литература

1. Parkin DM, Muir CS, Whelan SL, Gao YT/ Cancer icidence in five Continents. Vol 6, Lyon; International Agency for Research on Cancer. - 1999.

2. Tanaka K, Hirohata T, Koga S, et al. Treatment modalities of Hepatocellular carcinoma. Cancer Research. - 2000. - Vol.51. - P.2842-2847.

3. Onkhuudai P. Report ofLiver Cancer in Mongolia. In mat;Consultants Meeting on Radionuclide Treatment ofLiver Cancer. Shanghai, China, 1999. - P.06-10.

О КОРЖУЕВ A.B., ШЕВЧЕНКО E.В., ХЛОПЕНКО H.A. -УДК 577.352:1022

МЕМБРАННАЯ ТЕОРИЯ В БИОФИЗИКЕ В ИСТОРИЧЕСКОМ РАЗВИТИИ КАК ПРИМЕР БОРЬБЫ ИДЕЙ В НАУЧНОМ ПОЗНАНИИ

A.B. Коржуев, Е.В. Шевченко, И. А. Хлопенко.

(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - акад. МТА и АН ВШ д.м.н., проф. A.A. Майборода, кафедра медицинской и биологической физики, зав. - проф. Е.В. Шевченко)

Резюме. В статье приводится научно исторический очерк развития мембранной теории в биофизике - от начала XX века до третьей его четверти.

Рассматриваются вопросы становления и развития мембранной теории с конца XIX века, когда в ученом мире укрепились идеи о том, что возникновение биоэлектрических потенциалов обязано ионному транспорту через поверхность, отделяющую внутреннее содержимое клетки от наружной среды. Количественное оценки проводились по формуле Нернста, указывающей на то, что разность потенциалов между поверхностями мембраны в клетке в состоянии покоя прямо пропорциональна температуре и натуральному логарифму отношения внутренней и наружной концентраций ионов.

В 1902 г. вышла первая статья Бернштейна по мембранной теории - этот год считается в истории науки годом ее рождения. Слабым местом мембранной гипотезы к этому моменту было полное отсутствие данных о том, какой ион отвечает за потенциал покоя. В 1905 г. в Берлине сотрудник Нернста Гебер обнаруживает, что все соли, содержащие калий (например, KCl, KN03 и др.) оказывают сходное влияние на мышцу. Участок мышцы, на который действует раствор такой соли, приоб-

ретает отрицательный потенциал по отношению к другим участкам мышцы.

Бернштейн сразу оценивает значение работы Гебера - ведь мембранная теория объясняла эти результаты очень просто: стоило только предполо-

жить, что К является тем ионом, который создает потенциал. Все соли, содержащие калий, диссоциируя в растворе, уве."пгчивают наружную концентрацию ионов калия. - при этом отношение концентрации О/С? падает, и область, на которую действуют солью, приобретает меньший, чем другие участники, потенциал.

Однако факты сами по себе мало о чем говорят: например, Герман, почти за сорок лет до Бернштейна, наблюдая влияние температуры на мышцу, видел, что при нагревании участка, удаленного от разреза, потенциал растет. Эти факты не имели тогда истолкования и поэтому были полузабыты. Влияние солей калия на потенциал было описано еще за десять лет до Гебера в книге Бидермана, посвященной электробиологии, и на это тоже не обратили внимания. Только теория придает экспериментальным фактам смысл, позволяет отделить

Генеральный директор АО «ГНЦ РФ - ФЭИ», доктор физико-математических наук Андрей Говердовский

Государственный научный центр Российской Федерации - Физико-энергетический институт имени А.И. Лейпунского - старейшая в атомной отрасли многопрофильная научно-исследовательская организация, 70-летие которой мы будем отмечать в мае 2016 года.

Основные усилия коллектива направлены на создание новых энергетических технологий, использующих энергию атомного ядра. На счету института ряд серьезных разработок, реализованных в промышленности и обороне. Однако направленность на текущие и подчас неудовлетворенные потребности населения занимают значимую часть научной и производственной стратегии ФЭИ. В первую очередь, это конечно ядерная медицина в самом широком смысле. В этой области мы не ограничиваемся лишь производством изотопов, пусть даже самых дорогих и востребованных, но и создаем на их основе радиофармпрепараты. При этом работаем в тесной кооперации с медиками.

Последний вполне удачный пример - микроисточники для брахитерапии. Другое серьезное направление - нейтрон-захватная терапия. Если тридцать лет назад использовался ядерный реактор, то сегодня практически готов ускорительный терапевтический комплекс. На очереди обоснование и создание ускорительного изотопно-терапевтического комплекса.

Главная ценность института - это люди. В институте сложился очень стойкий профессиональный коллектив с которым можно уверенно смотреть в будущее.

В настоящее время у радиохимиков ФЭИ имеется большой задел наработанных технологий как по ядерной медицине, так и по общепромышленным технологиям применения изотопов.

Институт осуществляет широкое научно-техническое сотрудничество с ведущими научными организациями России, СНГ, многих стран мира.

ГНЦ РФ - ФЭИ вносит существенный вклад в решение целого ряда проблем борьбы за здоровье человека.

ФЭИ для ядерной медицины

Заместитель директора отделения физико-химических технологий - начальник научно-производственного комплекса изотопов и радиофармпрепаратов АО «ГНЦ РФ - ФЭИ», кандидат технических наук Николай Нерозин

Вот уже почти 30 лет в Физико-энергетическом институте им. А.И. Лейпунского проводятся работы, направленные на развитие ядерной медицины в России. Первой ласточкой были генераторы технеция и молибден-99 для их зарядки. Время было интересное: во-первых, перестройка, а во-вторых, дело новое, хотя в рамках того, что делали до сих пор, но по другим программам и для других целей. Буквально через несколько лет было налажено и пущено производство молибдена-99, а за ним и генераторов технеция-99м. Большую поддержку и непосредственную помощь в организации выпуска генераторов оказали сотрудники тогдашнего Института биофизики Минздрава СССР.

Вслед за генератором технеция-99м стали разрабатывать технологии выделения радиоактивных изотопов из облученного топлива, предназначенных для использования в медицинских целях. Для радиохимиков нашего института задача не новая, однако изотопы нужны совершенно другого уровня качества как по химическим, так и по радионуклидным примесям. Благодаря квалифицированным кадрам радиохимиков и их огромному опыту, накопленному в процессе многолетних работ в области радиохимической переработки облученного ядерного топлива, удалось за короткий срок разработать и внедрить технологии выделения целого ряда таких радиоактивных изотопов. Кроме того, были созданы и внедрены уникальные методы их очистки, чтобы удовлетворить особые требования, предъявляемые к продукции медицинского назначения по уровню химических и особенно радиоактивных примесей.

В настоящее время АО «ГНЦ РФ - ФЭИ» производит и поставляет на внутренний и зарубежный рынки более 25 наименований радиоизотопной продукции для ядерной медицины, промышленности и научных исследований (рис. 1 ). К сожалению, из всего списка выпускаемой продукции российскими потребителями востребованы только некоторые позиции.

В настоящее время наши усилия направлены не только на расширение номенклатуры продуктовой линейки продукции для отечественного потребителя, но и на продажу за рубеж конечной высокотехнологичной продукции вместо поставок сырья. Возможности для этого у нас есть. Есть большие компетенции с оправданными амбициями, есть высококвалифицированные специалисты, соответствующая инфраструктура и, особенно, имеется большое желание вывести на передовые рубежи в области ядерной медицины не только АО «ГНЦ РФ - ФЭИ», но и первый Наукоград России г. Обнинск, в котором изначально заложены все предпосылки к этому.

Перспективные проекты

Недавно была утверждена Стратегия развития изотопного бизнеса Госкорпорации «Росатом». Она предполагает в ближайшие годы существенный скачок в развитии различных изотопных производств, включая производство изотопов, радиофармпрепаратов, источников ионизирующих излучений, изделий медицинской техники. ФЭИ подготовил перечень проектов, которые, по нашему мнению, внесут существенный вклад в развитие изотопного бизнеса Госкорпорации «Росатом», позволят увеличить выручку и долю изотопной продукции корпорации на мировом рынке.

Микроисточники для брахитерапии

В первую очередь - это проект, направленный на увеличение производства микроисточников для брахитерапии. В настоящее время более 10 000 россиян нуждаются в этой операции, и участок, который создан сейчас в ФЭИ, не сможет удовлетворить всех нуждающихся своей продукцией, нужен совершенно другой уровень производства, который предполагает создание оборудования для автоматических линий. На разработку такого оборудования и создание высокопроизводительного производства и направлен представленный проект.

Производство альфа-излучателей

Если представленный проект по микроисточникам не требует НИР, то следующий предполагает инновационную составляющую, прежде чем создавать производство. Это проект по разработке технологии и организации производства альфа-излучателей.

В последнее время, с ростом числа онкологических заболеваний, активно ведутся поиск и исследование радионуклидов, которые обладали бы оптимальными терапевтическими свойствами, такими как высокая линейная передача энергии и малая длина пробега частицы. Наиболее подходящими по этим свойствам считаются альфа-излучатели по сравнению с бета-излучателями.

Проведенные в различных странах исследования показали, что альфа-излучатели успешно можно применять для лечения микрометастазов в начальной стадии развития, лейкемии, рака легких и других. Одним из наиболее перспективных альфа-излучающих нуклидов по своим ядерно-химическим свойствам является актиний-225 и висмут-213, дочерний продукт распада актиния-225.

В развитых странах сейчас интенсивно ведутся исследования, направленные на разработку медицинских препаратов на основе этих изотопов, и по некоторым препаратам уже проводятся клинические испытания. С приходом в практическую медицину альфа-излучающих радионуклидов ядерная медицина перейдет на совершенно иной уровень борьбы с онкологическими и другими заболеваниями - молекулярный, который во много раз эффективнее существующих и не ведет к повреждению здоровых тканей, так как воздействует исключительно на пораженную клетку. В настоящее время потребность в актинии-225 в 10 раз превышает его наличие, и этот дефицит из года в год будет увеличиваться. Проект довольно-таки амбициозный, который не только позволит ликвидировать существующий дефицит, но и даст российским производителям контролировать рынок этого продукта.

Наработка изотопов на растворном реакторе

В связи с ситуацией на мировом рынке молибдена-99 в ближайшие годы появится возможность завоевать 20-25% этого рынка, и надо воспользоваться этой возможностью. В качестве альтернативы получения молибдена-99 на реакторе РБМК ФЭИ предлагает воспользоваться идеей по наработке молибдена-99 и других востребованных изотопов на растворном реакторе, проект которого уже более 25 лет прорабатывается в институте. Растворные реакторы, как показывает мировой опыт их эксплуатации, обладают высокой ядерной и радиационной безопасностью.Безопасность обеспечивается в основном за счет пассивных средств - собственной внутренней защитой от любых нарушений нормальной эксплуатации даже без подключения систем безопасности и без вмешательства персонала в управление реактором. Внутренняя защищенность связана с наличием значительного отрицательного эффекта реактивности при уменьшении плотности раствора за счет разогрева (температурный эффект) и при образовании в растворе радиолитического газа (пустотный эффект), что ограничивает рост мощности при возмущениях по реактивности и гасит разгон мощности, выводя ее на безопасный уровень. Для реализации этой технологии предлагается создать производственный комплекс, состоящий из двух или более реакторов (в зависимости от требуемой производительности) и системы радиохимического выделения изотопов. Таким образом можно было бы обеспечить наработку требуемого количества молибдена-99 на низкообогащенном уране (НОУ) и попутно получать наиболее востребованные для ядерной медицины изотопы йод-131, ксенон-133, стронций-89.

Кроме представленных наиболее крупных проектов по развитию изотопного бизнеса, требующих больших инвестиций, имеются и другие, более мелкие с финансовой точки зрения, но не менее важные по социальной значимости. Такие проекты, как расширение номенклатуры закрытых источников ионизирующего излучения для лечения пациентов с заболеваниями органов зрения, разработка технологии и создание производства генераторов рубидия-82 для диагностики сердечно-сосудистых заболеваний и другие. Для большинства из них будут создаваться консорциумы из нескольких предприятий, и только после распределения работ возможно выполнение того или иного проекта.

Радионуклидная терапия

Начальник лаборатории радиофармпрепаратов АО «ГНЦ РФ - ФЭИ» Дмитрий Степченков

В мировой практике для паллиативной терапии костных метастазов сейчас активно используются РФП на основе изотопов 153 Sm, 89 Sr, 32 P, 33 P, 186 Re, 188 Re, 177 Lu, 90 Y, 131 I. Применяется также и альфа-излучатель 223 Ra. В России сейчас используются только два препарата: на основе 153 Sm и 89 Sr; при этом эффективность терапии составляет 60-80%. Для стинтиграфии скелета применяются в основном простейшие дифосфонаты, меченные технецием-99m, и дифосфонаты, меченные рением-186 и рением-188. Радионуклидная терапия в ревматологии также связана с применением довольно широкого спектра РФП на основе изотопов 90 Y, 32 P, 169 Er, 165 Dy, 153 Sm, 89 Sr, 186 Re, 188 Re, 177 Lu.

Генератор рения-188

Достоинством рения-188 как радионуклида для ядерной медициныявляется наличие как бета-, так и гамма-составляющей излучения, первая определяет терапевтический эффект, а вторая - визуализацию распределения препарата в организме. Рений-188 перспективен с точки зрения применения его соединений в бета-лучевой терапии злокачественных новообразований, метастазов, ревматоидных артритов и др. заболеваний открытыми радионуклидными источниками. Проникновение в ткани β-частиц с энергией около 1 МэВ составляет 5 мм, и поэтому характер дозового распределения аналогичен распределению нуклида в ткани. Период полураспада рения-188 хорошо согласуется с требованием равняться нескольким жизненным циклам клетки.

Генератор рения-188 относится к современным отечественным высокотехнологичным изделиям медицинской техники, элюаты которых содержат радионуклид рения-188 и являются основой получения РФП,коллоидов, микросфер, пептидов, антител, разрабатываемых для лечения онкологических и неонкологических заболеваний (рис. 1 ).Рений обладает способностью к комплексообразованию, что позволяет синтезировать радиофармпрепараты (РФП) для диагностики и терапии злокачественных новообразований, костных метастазов, ревматоидных артритов и других заболеваний. Специалистами ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна разработан и прошел доклинические исследования наноколлоид с 188 Reдля терапии воспалительных заболеваний суставов. Проходят клинические исследования следующие «холодные наборы»: 188 Re- «Фосфорен», «Золерен» - для радионуклидной терапии метастатических поражений костной ткани. По сравнению с другими странами Россия наиболее близка к началу производства подобных препаратов.

Рис. 1. Область применения генератора рения-188

Специалистами АО «ГНЦ РФ - ФЭИ» первыми в России создан генератор рения-188 ГРЕН-1 (188 W/ 188 Reгенератор), генератор применяется для получения стерильного апирогенного раствора перрената натрия (Na 188 ReO 4). Качество элюата соответствует требованиям Европейской и Российской фармакопей. Выпуск генераторов осуществляется согласно требованиям системы обеспечения качества - стандартам серии ГОСТ ISO-9001-2011.

В настоящее время в ГНЦ РФ - ФЭИ проводится комплекс работ по реконструкции производственных помещений в соответствии с требованиями ГОСТ Р 52 249-2009 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» (Good Manufacturing Practice).

Для повышения конкурентоспособности 188 W/ 188 Reгенератора на международном рынке ведущими специалистами АО «ГНЦ РФ - ФЭИ» проводятся научные исследования в обоснование способов повышения объемной активности радионуклида 188 Reв элюате генератора 188 W/ 188 Re, новой конструкции генератора со сниженным транспортным индексом, по оптимизации материала защиты (рис. 3 ). Работы согласуются с государственной политикой, направленной на модернизацию производства и обеспечение населения России современными высокотехнологичными средствами диагностики, лечения различных заболеваний и снижение стоимости этих услуг.

Рис. 3. Генератор рения-188 новой конструкции

С целью увеличения объемной активности раствора перрената натрия выполнены исследования зависимости кривой элюирования от номинала генератора 188 W/ 188 Re. Установлено, что для генераторов активностью от 100 до 500 мКи по рению-188 объем элюента составляет не более 5 мл; для генераторов активностью от 500 до 1000 мКи - не более 10 мл (рис. 4, 5 ).

Рис. 4. Профили элюирования генераторов рения-188 номиналом 200 и 100 мКи

Результатом проведенных работ являются разработка стационарного генератора рения-188 номиналом до 5,0 Ки и обоснование способа фракционного (порционного) элюирования генератора рения-188, защищенного патентом РФ на изобретение № 2481660. «Способ получения генераторного радионуклида рений-188». 2011. Баранов Н.Г., Степченков Д.В., Нерозин Н.А., Сулим Е.В., Минко Ю.В., Семенова А.А. В таблице 2 представлены сравнительные показатели объемной активности элюатов из генераторов рения-188 ГРЕН-1 на начало эксплуатации и в течение 2,5 месяцев при штатном и фракционном режимах элюирования.

Рис. 5. Профили элюирования двух генераторов рения-188 номиналом 1 Ки

На рис. 6 представлена кривая элюирования стационарного исследовательского генератора рения-188, установленная в течение 4 месяцев эксплуатации генератора номиналом 3,7 Ки.

Рис. 6. Профиль элюирования стационарного генератора рения-188 номиналом 3,7 Ки в течение 4 месяцев

Параметры объемной активности элюатов из генераторов рения-188 ГРЕН-1 на начало эксплуатации и в течение 2,5 месяцев при штатном и фракционном режимах элюирования

Таблица 2

В соответствии с техническими условиями элюирование генераторов проводится с периодичностью 4,0 суток для достижения 99% накопления радионуклида рения-188, что определяется из уравнения накопления дочернего радионуклида рения-188 в генераторной системе вольфрам-188/рений-188 и получения конечного продукта с максимальной объемной активностью. С целью повышения эффективности извлечения радионуклида рения-188 предложено элюирование генератора с интервалом 24 или 48 часов (рис. 7 ).

Рис. 7. Выход радионуклида рения-188 при элюировании генератора вольфрам-188/рений-188

Так, генератор вольфрам-188/рений-188, имеющий номинальную активность 1 Ки вольфрама-188, обеспечивает 750-800 мКи радионуклида рения-188 при достижении равновесия после 4 суток (выход рения-188 более 75%). При последовательном ежедневном элюировании накопление рения-188 достигает 63% (накопление 24 часа, рисунок) и составляет 500 мКи.

«Сухое хранение» колонки генератора 188 W/ 188 Re минимизирует радиолиз.

2
1 Завод «Медрадиопрепарат» – филиал ФГУП «Федеральный центр по проектированию и разви- тию объектов ядерной медицины» ФМБА России, Москва
2 МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Обнинск
3 ГБУ РО «Областная клиническая больница № 2», Ростов-на-Дону

Одним из эффективных методов лечения воспалительных заболеваний суставов является радиосиновэктомия (радиосиновиортез). Метод основан на внутрисуставном введении радиофармпрепаратов (РФП), содержащих бета-излучающие изотопы. При локальном введении РФП в сустав происходит воздействие на синовиальную оболочку сустава, что ведет к формированию ее поверхностного фиброза и подавлению воспаления. В зависимости от размеров пораженного сустава применяются РФП, отличающиеся мощностью излучения изотопа, входящего в его состав. В мировой практике накоплен богатый опыт применения препаратов для радиосиновэктомии начиная с 1923 г. Представленный обзор литературы подтверждает эффективность и безопасность данного метода. Положительный ответ при ревматоидном артрите может достигать 85%. При гемофилической артропатии он бывает еще выше. Общая лучевая нагрузка не представляет опасности для здоровых органов и тканей. В России ведутся разработки инновационных препаратов для радиосиновэктомии на основе рения-188, одного из самых перспективных медицинских изотопов.

Ключевые слова: радиосиновэктомия, радиосиновиортез, синовит, ревматоидный артрит, рений-188.

Для цитирования: Зверев А.В., Крылов В.В., Ханов А.Г., Кочетова Т.Ю. Радиосиновэктомия – метод лечения воспалительных заболеваний суставов с помощью изотопов // РМЖ. Медицинское обозрение. 2017. №1. С. 36-41

Radiosynovectomy - a method of inflammatory joints diseases treatment with the use of isotopes
Zverev A.V. 1 , Krylov V.V. 2 , Khanov A.G. 3 , Kochetova T.Yu. 2

1 «Medradiopreparat» factory - branch of «Federal center for design and development of nuclear medicine facilities» of Federal Medical and Biological Agency of Russia, Moscow
2 Medical Radiological Research Center named after A. Tsyb - branch of «National Medical Research Radiological Center», Obninsk
3 Regional Clinical Hospital No. 2, Rostov-on-Don

Radiosynovectomy is one of the effective methods of treatment of inflammatory joints diseases. The method is based on the intra-articular introduction of radiopharmaceuticals (RFAs) containing beta-emitting isotopes. When the RFA is locally introduced into the joint, it affects the synovium of the joint, which leads to the formation of its superficial fibrosis and the suppression of inflammation. The choice of a particular RFA with the certain radiation power of isotope, which is part of its composition, depends on the size of the tender joint. A large world practice experience in the use of radiopharmaceutical agents has been accumulated since 1923. The presented literature review confirms the effectiveness and safety of this method. A positive response in rheumatoid arthritis can reach 85%. It can be even higher in hemophilic arthropathy. The total radiation load does not pose a risk to healthy organs and tissues. Russian scientists are developing the innovative preparations for radiosynovectomy based on rhenium-188 as one of the most promising medical isotopes.

Key words: radiosynovectomy, radiosynoviorthosis, synovitis, rheumatoid arthritis, rhenium-188.
For citation: Zverev A.V., Krylov V.V., Khanov A.G., Kochetova T.Yu. Radiosynovectomy - a method of inflammatory joints diseases treatment with the use of isotopes // RMJ. MEDICAL REVIEW. 2017. № 1. P. 36–41.

Статья посвящена возможностям метода лечения воспалительных заболеваний суставов с помощью изотопов - радиосиновэктомии. Метод основан на внутрисуставном введении радиофармпрепаратов, содержащих бета-излучающие изотопы.

Радиосиновэктомия или радиосиновиортез (РСО) – метод с доказанной эффективностью для местного лечения хронических воспалительных заболеваний суставов. При локальном введении радиоактивного вещества в сустав происходит воздействие на синовиальную оболочку сустава, что ведет к формированию ее поверхностного фиброза и стойкому подавлению воспаления. Метод является альтернативой хирургической синовэктомии и предназначен для местного лечения практически всех видов хронических синовитов, за исключением инфекционного. Показаниями для РСО являются различные синовиты: при ревматоидном артрите (РА), серонегативных артритах, гемофилической артропатии, рецидивирующих внутрисуставных выпотах после внутрисуставных вмешательств, пигментном виллонодулярном синовите, остеоартрозе, после суставного протезирования.
Термин «радиосиновиортез» был предложен Delbarre et al. и означает восстановление (ортез) синовиальной оболочки с помощью радионуклидов. Вводимые в пораженный воспалением сустав в виде коллоидов или микросфер радиофармпрепараты (РФП) распределяются по поверхности синовиальной оболочки, захватываются макрофагами и вызывают поверхностный фиброз синовии, что ведет к подавлению воспаления. Это дает эффект, сравнимый с эффектом хирургической синовэктомии, однако собственно эктомии, т. е. удаления ткани при этом не происходит. В англо-американской литературе используется термин «радиосиновэктомия» или «радиационная синовэктомия», а в немецкой – «радиосиновиортез».
Первые упоминания в литературе о воздействии радиоактивных элементов на ткани суставов относятся к 1923 г. и принадлежат C. Ishido . Его работа называлась «О действии радиоактивного тория на суставы» и была посвящена изучению влияния на суставы лабораторных животных изотопа тория (228 Th). Это была «эпоха радия», когда радиоактивные элементы использовались в совершенно неожиданных сферах. Промышленно производились мыло и шампуни с радием, губные помады, пудры и даже шоколад. Презервативы, обработанные радием, считались средством особой силы, предотвращающим заболевания, передаваемые половым путем, а «радиевая вода» была «эликсиром жизненной энергии». Она стоила очень дорого, но богатые люди тогда могли позволить себе употреблять ее, в т. ч. при болезнях суставов. Позже, в 1952 г., К. Fellinger и J. Schmid впервые применили внутрисуставное введение изотопов в качестве средства локальной терапии у пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями .
В 1960-х гг. для РСО использовались изотопы золота (198 Au), испускающие не только бета-частицы, но и обладающие мощным гамма-излучением. Их применение было сопряжено с высоким риском облучения персонала и требовало изоляции пациентов в специальных палатах .
С 1990-х гг. в Германии было начато широкое использование РСО, в т. ч. и в амбулаторном режиме, поскольку при внутрисуставных введениях бета-излучающих препаратов опасность облучения окружающих людей с превышением дозы в 1,5 мЗв за календарный год на расстоянии 1 м является практически нереальной. Иными словами, РСО с использованием бета-излучателей не вызывает радиационной опасности ни для людей, ни для окружающей среды. Радионуклид проникает в ткани сустава на несколько миллиметров и практически не выводится из организма. Таким образом, основанием для госпитализации пациентов могут явиться медицинские показания, а не требования радиационной безопасности. В настоящее время в Германии примерно 63 тыс. суставов в год подвергаются РСО. Это число превосходит количество процедур радиойодтерапии при заболеваниях щитовидной железы .
В России метод успешно применялся до 1990-х гг. Причем даже наиболее старый препарат – радиоколлоид на основе золота (198 Au) показывал хорошую результативность . Однако, к сожалению, на сегодняшний день данный метод в нашей стране недоступен, и пациенты вынуждены проходить лечение за рубежом.

Показания и противопоказания к РСО

Обзор существующих и разрабатываемых РФП

Е. Kresnik et al. было проведено большое исследование по анализу результатов РСО 2190 суставов. Оно показало высокую терапевтическую эффективность метода (73±17%). Наибольшее число положительных ответов на лечение было получено при гемофилическом артрите. Помимо уменьшения симптомов артрита, РСО позволяет привести к уменьшению гиперваскуляризации синовиальной оболочки с последующим значительным снижением числа эпизодов внутрисуставных кровотечений. Число позитивных ответов при РА было ниже и сильно зависело от стадии деструктивных изменений. Так, при начальной стадии (стадия I по Штейнброкеру) эффективность составила 73±12%, тогда как при выраженных деструкциях (стадия III по Штейнброкеру) эффект был только у 52±24% пациентов. В таблице 2 представлены данные по ответам на терапию в зависимости от стадии заболевания.


Как следует из представленных в таблицы 2 данных, для получения наилучшего ответа на РСО его следует провести пациенту до развития деструктивных изменений в суставах.
В различных литературных обзорах начиная с 1950-х гг. положительные ответы на лечение отмечены в 55–79% случаев для межфаланговых суставов пальцев, в 60–83% – для суставов средних размеров (запястье, локоть, плечо и лодыжка), в 40–85% – для коленных . Диапазон положительных ответов велик, что связано с различиями в критериях оценки ответа на терапию.
Ограниченная доступность РФП для РСО является основным недостатком метода, что не позволяет его широко использовать как стандартную клиническую процедуру. Различные бета-излучающие радионуклиды, которые применялись для мечения коллоидов и потенциально могут быть использованы для проведения РСО, представлены в таблице 3.


В странах Азии и Южной Америки широко применяется РФП на основе коллоида фосфора-32 (32 P), причем основная группа пациентов – дети, страдающие гемофилией . В условиях жесткого дефицита фактора свертывания это является важным способом решения проблем лечения таких пациентов.

Рений-188

Лютеций-177

Иттрий-90

Важно отметить, что не в каждом случае суставного выпота следует применять РСО. Неудачи могут быть связаны с неверным выбором показаний. Так, в одной работе был проанализирован случай неудачного применения РСО . Лечение проводилось у больного с выпотом коленного сустава и гистологически доказанным неспецифическим артритом. Первоначально был получен частичный ответ на РСО, но позже был отмечен рецидив с выпотом и артралгиями. Последующая хирургическая синовэктомия и гистопатологическая экспертиза показали, что заболевание имело туберкулезное происхождение. Таким образом, в странах, эндемичных по туберкулезу, следует иметь в виду возможную инфекционную этиологию заболевания, прежде чем использовать РСО.

Заключение

Литература

1. Delbarre F., Cayla J., Menkes C. J. et al. La synoviorthèse par les radioisotopes. Book La synoviorthèse par les radioisotopes // EditorPresse Med.1968. P. 1045–1050.
2. Ishido C. Über die Wirkung des Radiothoriums auf die Gelenke.Strahlentherapie. Book Über die Wirkung des Radiothoriums auf die Gelenke.Strahlentherapie // Editor. 1923. P. 537–544.
3. Fellinger K., Schmid J. Die lokale Behandlung der rheumatischen Erkrankungen // Wien Z Inn Med. 1952. T. 33. № 9. P. 351–363.
4. Ansell B.M., Crook A., Mallard J.R., Bywaters E.G.L. Evaluation of Intra-articular Colloidal Gold Au 198 in the Treatment of Persistent Knee Effusions // Annals of the Rheumatic Diseases. 1963. Vol 22 (6). P. 435–439.
5. Mödder G. Radiosynoviorthesis (Radiation Synovectomy) // Clinical Nuclear Medicine Biersack H.-J., Freeman L. M. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. 2007. P. 512–518.
6. Дроздовский Б.Я., Иконников А.И., Крылов В.В. Радиосиновиортез в лечении больных ревматоидным артритом // Медицинская радиология. 1990. T. 7. C. 6–9
7. Mödder G. Radiosynoviorthesis. Involvement of nuclear medicine in rheumatology and orthopaedics // Meckenheim. 1995.
8. Mödder G. Nuklearmedizinische Therapy (RadioSynoviorthese) in Rheumatologie und Orthopaedie. Der Nuklearmediziner. 1995. Vol. 18. P. 15–32.
9. Kampen W.U., Brenner W., Kroeger S. et al. Long-term results of radiation synovectomy: a clinical follow-up study // Nucl Med Commun. 2001. Vol. 22(2). P. 239–246.
10. Kampen W.U., Brenner W., Czech N., Henze E. Intraarticular application of unsealed beta-emitting radionuclides in the treatment course of inflammatory joint disorders. Book Intraarticular application of unsealed beta-emitting radionuclides in the treatment course of inflammatory joint disorders // Editor. 2002. P. 77–87.
11. Kampen W.U., Voth M., Pinkert J., Krause A.Therapeutic status of radiosynoviorthesis of the knee with yttrium colloid in rheumatoid arthritis and related indications // Book Therapeutic status of radiosynoviorthesis of the knee with yttrium colloid in rheumatoid arthritis and related indications // Editor. 2007. P. 16–24.
12. Fischer M., Mödder G. Radionuclide therapy of inflammatory joint diseases // Nucl Med Commun. 2002. Vol. 23 (9). P. 829–831.
13. Hoefnagel C.A., Clarke S.E.M., Fischer M. et al. Radionuclide therapy practice and facilities in Europe // European Journal of Nuclear Medicine. 1999. Vol. 26 (3). P. 277–282.
14. Farahati J., Schneider P., Reiners C. Radionuklidtherapie bei entzündlichen Gelenkerkrankungen: Schlusswort // Dtsch Arztebl International. 2006. Vol. 103 (41). P. 2719.
15. Brenner W. Grundlagen und Technik der Radiosynoviorthese // Nuklearmediziner. 2006. Vol. 29 (01). P. 5–14.
16. Das B.K., Mödder G., Pradhan P.K., Shukla A.K. Concept of radiosynovectomy. A novel approach in the treatment of joint disorders // Book Concept of radiosynovectomy. A novel approach in the treatment of joint disorders // Editor. 2004. P. 1–5.
17. Mödder G., Mödder-Reese R. Radiosynoviorthesis (radiation synovectomy): State of the Art 2011 // Book Radiosynoviorthesis (radiation synovectomy): State of the Art 2011 // Editor. 2011. P. 154–155.
18. Kampen W.U., Voth M., Pinkert J., Krause A. Therapeutic status of radiosynoviorthesis of the knee with yttrium colloid in rheumatoid arthritis and related indications // Rheumatology (Oxford). 2007. Vol. 46. P. 16–24.
19. Farahati J., Reiners C., Fischer M. et al. Leitlinie für die Radiosynoviorthese // Nuclear-Medizin. 1999. Vol. 38 (6A). P. 254–255.
20. Clunie G., Fischer M., EANM EANM Procedure Guidelines for Radiosynovectomy // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003. Vol. 30. P. 12–16.
21. Liepe K., Крылов В.В. Радиосиновиортез в лечении воспалительных заболеваний суставов // Научно-практическая ревматология. 2013. № 6. C. 7 .
22. Kresnik E., Mikosch P., Gallowitsch H.J. et al. Clinical outcome of radiosynoviorthesis: A meta-analysis including 2190 treated joints // Nucl Med Commun. 2002. Vol. 23. P. 683–688.
23. Deutsch E., Brodack J.W., Deutsch K.F. Radiation synovectomy revisited // Eur J Nucl Med. 1993. Vol. 20 (11). P. 1113–1127.
24. Soroa V.E., del Huerto Velazquez Espeche M., Giannone C. et al. Effects of radiosynovectomy with p-32 colloid therapy in hemophilia and rheumatoid arthritis // Cancer Biother Radiopharm. 2005. T. 20, № 3. C. 344–3448.
25. Li P., Chen G., Zhang H., Shen Z. Radiation synovectomy by 188Re-Sulfide in haemophilic synovitis // Haemophilia. 2004. Vol. 10 (5). P. 422–427.
26. Liepe K., Zaknun J. J., Padhy A. et al. Radiosynovectomy using yttrium-90, phosphorus-32 or rhenium-188 radiocolloids versus corticoid instillation for rheumatoid arthritis of the knee // Ann Nucl Med. 2011. Vol. 25 (5). P. 317–323.
27. Wang S. J., Lin W. Y., Hsieh B. T. et al. Jr. Rhenium-188 sulphur colloid as a radiation synovectomy agent // Eur J Nucl Med. 1995. Vol. 22 (6). P. 505–507.
28. Wang S.J., Lin W.Y., Chen M.N. et al. Intratumoral injection of rhenium-188 microspheres into an animal model of hepatoma // J Nucl Med. 1998. Vol. 39 (10). P. 1752–1757.
29. Wang S.J., Lin W.Y., Chen M.N. et al. Histologic study of effects of radiation synovectomy with Rhenium-188 microsphere // Nucl Med Biol. 2001. Vol. 28 (6). P. 727–732.
30. Lee E. B., Shin K. C., Lee Y. J. et al. 188Re-tin-colloid as a new therapeutic agent for rheumatoid arthritis // Nucl Med Commun. 2003.Vol. 24 (6). P. 689–696.
31. Li P., Yu J., Chen G. et al. Applied radioactivity in radiation synovectomy with (188Re)rhenium sulfide suspension // Nucl Med Commun. 2006.Vol. 27 (8). P. 603–609.
32. Ures M., Savio E., Malanga A. et al. Physico-chemical characterisation and biological evaluation of 188-Rhenium colloids for radiosynovectomy // BMC Nucl Med. 2002. Vol. 2 (1). P. 1.
33. Zaknun J.J., Liepe K., Gaudiano J. et al. Blood and urine biokinetics of rhenium-188-in and phosphorus-32 colloids in radiosynovectomy // Eur J Nucl Med Mol Imaging. Vol. 34. Springer 233 spring street, New York, NY 10013 USA, 2007. P. S359–S359.
34. Liepe K., Faulhaber D., Wunderlich G. et al. Radiation Pneumopathy in the Rat After Intravenous Application of 188 Re-Labeled Microspheres // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2011. Vol. 81 (2). P. 529–536.
35. Zaknun J.J., Liepe K., Soroa V. et al. Management of haemarthrosis applying radiosynovectomy in haemophilia patients with emphasis on developing countries // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007. Vol. 34 P. S352.
36. Kamaleshwaran K.K., Rajamani V., Krishnan B. et al. Radiosynovectomy of Proximal Interphalangeal Joint Synovitis in Rheumatoid Arthritis Treated with Rhenium-188 Labeled Tin-colloid and Imaging with Single-photon Emission Computerized Tomography / Computed Tomography: A First Case Report // World Journal of Nuclear Medicine (Online). 2015. Vol. 14 (3). P. 216–218.
37. Shinto A.S., Kamaleshwaran K.K., Chakraborty S. et al. Radiosynovectomy of Painful Synovitis of Knee Joints Due to Rheumatoid Arthritis by Intra-Articular Administration of 177Lu-Labeled Hydroxyapatite Particulates: First Human Study and Initial Indian Experience // World Journal of Nuclear Medicine (Online). 2015. Vol. 14 (2). P. 81–88.
38. Zalewska J., Wegierska M., Barczynska T. et al. Efficacy of radiation synovectomy (radiosynovectomy or radiosynoviorthesis) with yttrium-90 in exudative inflammation of synovial membrane of knee joints in patients with rheumatic diseases - preliminary report // Reumatologia. 2016. Vol. 54 (1). P. 3–9.
39. Sood A., Sharma A., Chouhan D.K. et al. Failed Radiation Synovectomy in Diseased Knee Joint with Missed Tuberculous Synovitis // World J Nucl Med. 2016. Vol. 15 (3). P. 206–208.
40. Clunie G., Fischer M., Eanm. EANM procedure guidelines for radiosynovectomy // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003. Vol. 30 (3). P. 12–16.
41. Петриев В.М. Закономерности образования комплексного соединения 188Re с микросферами альбумина крови человека // Радиохимия. 2009. T. 51, № 5. C. 446–451 .
42. Скворцов В.Г., Степаненко В.Ф., Петриев В.М. и др. Фармакокинетические и дозиметрические характеристики нового радиофармпрепарата Re-188-микросферы альбумина // Радиационная биология. Радиоэкология. 2010. T. 50, № 6. C. 703–711 .

Изобретение относится к области получения радиоактивных изотопов медицинского и научного назначения без носителя в радиохимически чистом виде.

Способ включает реакторное облучение нейтронами матрицы из оксида вольфрама, ее термическую обработку в среде кислорода до выхода в газовую фазу и конденсации целевого изотопа, извлекаемого затем посредством реагента. Матрицу из оксида вольфрама формируют в виде полого цилиндра, толщина стенки которого составляет не более 3 мм. Устройство содержит контейнер, выполненный в виде двух соосных цилиндров, между стенками которых расположена полость для размещения облучаемого оксида вольфрама, закрытая с одной стороны, и сублимационный аппарат, включающий конденсор и нагреваемую часть с патрубком для подачи кислорода, над которым установлена мембрана. В верхней части соосных цилиндров расположена сквозная трубка для прохождения среды облучения.

Технический результат заключается в повышении удельной активности материнского изотопа вольфрам-188, удельной активности дочернего рений-188 путем повышения его химического выхода и количественного осаждения на ограниченной поверхности. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 ил.

Рисунки к патенту РФ 2476942

Изобретение относится к области получения радиоактивных изотопов медицинского и научного назначения без носителя в радиохимически чистом виде, а также для создания радиоизотопных генераторов.

Известны способы получения радиоактивного изотопа рений-188 из облученного нейтронами оксида вольфрама (WO 3) или порошка металлического вольфрама с последующим разделением материнского вольфрам-188 и дочернего целевого рений-188.

В большинстве вариантов разделения используют либо экстракционные, либо сорбционные методы [Зыков М.П., Романовский В.Н., Филяшин А.Т. и др. «Экстракционный генератор рения-188» / Труды Радиевого института им.В.Г.Хлопина, т.XII, 2007, с.86-95; Патент RU № 2091878, публ. 27.09.1997; Патент US № 7329400, публ. 12.02.2008]. Общим недостатком всех этих способов является необходимость проведения длительных и сложных процедур растворения облученных нейтронами образцов вольфрама или его оксида, что приводит к увеличению объемов радиоактивных отходов, загрязнению нежелательными примесями, привнесенными с использованными реагентами, а также повышению себестоимости целевого изотопа за счет применения реагентов. При этом для экстракционных генераторов, использующих органические реагенты, характерно образование продуктов радиолиза, при возможном образовании третьей фазы за счет радиационной полимеризации. В целом это приводит к снижению фактора разделения генераторной пары. Недостатком является и необходимость размещения экстракционных генераторов с блоком растворения в боксах с мощной биологической защитой значительных объемов со сложной системой транспортных и управляющих коммуникаций для подачи реагентов для растворения и экстракции, полученных радиоактивных растворов в экстракторы и отбора рений-содержащих фракций.

Другим известным способом разделения генераторной пары вольфрам-188/рений-188 и получения радиофармацевтического рения-188 без носителя, является термосублимационный метод, основанный на летучести высшего оксида рения (VII) - Re 2 O 7 .

Известен способ получения радионуклида рений-188, включающего наработку материнского вольфрам-188 в процессе облучения нейтронами мишени из металлического вольфрама, обогащенного по вольфрам-186 с последующим термохроматографическим выделением рений-188. В данном способе, с целью обеспечения высокой удельной активности целевого радионуклида, используют мишень, обогащенную до 97% по вольфраму-186, что, несмотря на повышение в 3,4 раза выхода целевого рений-188, в десятки раз повышает его себестоимость. При этом каждый раз перед проведением процедуры выделения рения-188 требуется проведение процесса восстановления водородом исходной вольфрамовой мишени до металла .

Известно устройство, которое было использовано для сублимационного выделения таллия-199 из облученных альфа-частицами золотых мишеней , содержащее нагреваемую кварцевую печь, на дно печи помещают мишень облученной стороной вверх, а над ней устанавливают охлаждаемый водой конденсатор, выполненный из стекла в виде цилиндра. Полученный на стенках конденсатора конденсат таллия смывают физиологическим раствором хлорида натрия. Такая конструкция сублимационного аппарата не подходит для выделения целевого изотопа из мишеней, где радионуклид распределен в массе мишени, а не в поверхностном слое, как в известном способе.

Известен способ получения рений-188 [Патент RU № 2102809 «Способ получения радионуклида без носителя», публ. 20.01.1998], выбранный в качестве прототипа, включающий реакторное облучение оксидно-вольфрамовой матрицы нейтронами, ее термическую обработку при температуре полиморфного превращения в течение времени, достаточного для выхода целевого изотопа в газовую фазу, его конденсации и извлечение посредством реагента. В этом способе также используется обогащенная вольфрамом-186 мишень, но восстановитель добавлен непосредственно к материалу мишени. Это делает весьма проблематичным ее повторное использование (облучение, особенно весьма дорогостоящих мишеней из обогащенного вольфрама), поскольку необходимо полное отделение вещества-восстановителя от активируемой матрицы, а при сжигании возможно образование карбидов и загрязнение вольфрама примесями, находящимися в восстановителе, с последующей их активацией. При этом несомненным является тот факт, что происходит частичное восстановление возгоняемого Re 2 O 7 до нелетучих низших окислов снижающего степень выделения рений-188 из мишени.

Устройство для проведения процесса выделения дочернего радиоизотопа [Патент RU № 2102809, публ. 20.01.1998], взятое за прототип, содержит контейнер для размещения облучаемого оксида вольфрама, выполненный в виде ампулы, и сублимационный аппарат, выполненный в виде ампулы из кварцевого стекла, открытой с одного конца, другой конец запаян. Запаянным концом ампулу вставляют в трубчатую печь примерно до половины длины. После термической обработки и выхода в газовую фазу радиоактивных атомов они могут быть собраны с помощью холодного предмета - конденсора. Возгоняемый рений-188 в химической форме Re 2 O 7 будет осаждаться на внутренних стенках в части ампулы, имеющей более низкую температуру не компактно, а довольно широким фронтом, так как упругость паров Re 2 O 7 изменяется от 3 мм рт.ст. при 230°С до 711 мм рт.ст. при 360°С [Л.В.Борисова, A.M.Ермаков. Аналитическая химия рения. М.: Наука, 1974, с.20]. При этом весьма затруднителен смыв целевого нуклида требуемым количеством физиологического раствора и невозможность получения радиофармацевтического препарата, свободного от материнского изотопа вольфрам-188, поскольку сублимат и материнский изотоп находятся в одной ампуле.

С другой стороны в прототипе совершенно не учитывается другой важный фактор, непосредственно влияющий на радиоактивность выделяемого целевого нуклида, а именно - эффект самоэкранирования, который характеризует уменьшение плотности потока нейтронов в облучаемой мишени по мере проникновения активирующих нейтронов от поверхности в ее глубину. Расчеты показывают, что на глубине 1 см от поверхности мишени поток активирующих нейтронов практически равен нулю как по тепловой, и тем более по резонансной составляющей нейтронного спектра. В целом это приводит к значительному снижению эффективного сечения активации и, как следствие, активности материнского вольфрам-188.

Задачей предлагаемого изобретения является создание способа и устройства, обеспечивающих повышение радиационного и химического выхода рения-188 из облученных вольфрамовых матриц.

Технический результат заключается в повышении удельной активности материнского изотопа вольфрам-188, удельной активности дочернего рений-188 путем повышения его химического выхода и количественного осаждения на ограниченной поверхности.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе получения радионуклида рений-188 без носителя, включающем, как и прототип, реакторное облучение вольфрамсодержащей матрицы нейтронами, ее термическую обработку при температуре полиморфного превращения в течение времени, достаточного для выхода в газовую фазу и конденсации целевого изотопа, извлекаемого затем посредством реагента, в отличие от прототипа матрицу из оксида вольфрама формируют в виде полого цилиндра, толщина стенки которого составляет не более 3 мм, а термическую обработку проводят в среде кислорода.

Технический результат достигается также тем, что в устройстве для осуществления способа, содержащем, как и прототип, контейнер для размещения облучаемого оксида вольфрама и сублимационный аппарат, включающий нагреваемую часть и конденсор, в отличие от прототипа контейнер выполнен в виде двух соосных цилиндров, между стенками которых расположена полость для размещения облучаемого оксида вольфрама, закрытая с одной стороны, при этом расстояние между стенками цилиндров не превышает 3 мм, а в нагреваемой части сублимационного аппарата расположен патрубок для подачи кислорода, над которым размещена мембрана.

Целесообразно, чтобы в верхней части соосных цилиндров была расположена сквозная трубка для прохождения среды облучения.

В предлагаемом способе термосублимационного выделения рения-188, включающем облучение оксида вольфрама природного изотопного состава нейтронами, размещение облученной мишени в устройстве для термической обработки, ее нагревание при температуре изомерного перехода (720-730°С) в атмосфере кислорода. Кислородная среда необходима для доокисления рения и повышения химического выхода возгоняемой формы, так как в материнской матрице вольфрам находится в степени окисления +6, а рений возгоняется в степени окисления +7 (Re 2 O 7).

Изобретение поясняется чертежами. На фиг.1 приведена конструкция контейнера для размещения облучаемого оксида вольфрама, на фиг.2 - сублимационный аппарат.

Контейнер для размещения облучаемого оксида вольфрама (фиг.1) состоит из двух соосных цилиндров 1, 2, выполненных из кварцевых трубок разного диаметра и высоты. При этом внешний диаметр внутреннего цилиндра 1 должен быть как максимум на 3 мм меньше внутреннего диаметра внешнего цилиндра 2. Верхняя часть внутреннего цилиндра 1 герметично запаяна, в нижней части контейнера герметично устанавливается кварцевое кольцо 3, которое припаивается к внешнему и внутреннему цилиндрам 2, 1. В верхней части внутреннего цилиндра 1 расположен герметичный патрубок 4, соединяющий внутреннюю полость внутреннего цилиндра с внешней поверхностью внешнего цилиндра 2. Данный патрубок 4 необходим для прохождения среды облучения. Через открытую верхнюю часть ампулы проводят заполнение оксидом вольфрама полости между внутренней стенкой внешнего кварцевого цилиндра 2 и внешней стенкой внутреннего цилиндра 1. После заполнения верхняя часть внешнего цилиндра 2 контейнера герметично запаивается. Заполненный и запаянный контейнер помещается в экспериментальный канал реактора для облучения.

Сублимационный аппарат (фиг.2) состоит из внешнего кварцевого стакана 5, съемного охлаждаемого конденсора 6, выполненного из кварца и пористой кварцевой мембраны 7, которая герметично припаяна к внутренним стенкам в нижней части кварцевого стакана 5. В нижней части стакана 5 под мембраной 7 расположен патрубок 8 для подачи кислорода. Мембрана 7 обеспечивает равномерную подачу кислорода по объему облученного материала.

Предлагаемый способ получения целевого радионуклида с более высокой удельной активностью заключается в следующем. Образец из оксида вольфрама помещают в кварцевый контейнер (фиг.1), в котором облучаемый материал формируется в виде полого цилиндра. Это позволяет значительно снизить, как показывают расчеты и данные экспериментов, влияние эффекта самоэкранирования нейтронного потока (эффект поглощения тепловых и резонансных нейтронов веществом облучаемого объекта особенно с большим, более 1 барн, сечением поглощения) и получить более высокие значения удельных активностей при одинаковом интегральном потоке нейтронов и массе образца.

После вскрытия контейнера с облученным оксидом вольфрама его содержимое переносят внутрь кварцевого стакана 5, установленного в нагревательном устройстве, и равномерно распределяют по поверхности мембраны 7. Затем в стакан 5 помещают конденсор 6 на расстоянии 10-12 мм над поверхностью облученного WO 3 и фиксируют. Затем включают нагреватель и начинают процесс термосублимации, во время которого поступающий поток кислорода обеспечивает доокисление рения-188 до возгоняемой химической формы Re 2 O 7 . После проведения процесса отключают нагревательное устройство, вынимают конденсор 6 и смывают рений-188 0,9% водным раствором хлорида натрия, аликвотную часть которого берут для измерения удельной активности.

Предлагаемый способ выделения радиоизотопа, основанный на термическом воздействии на облученную матрицу из оксида вольфрама и на явлении термической сублимации образующегося в процессе радиоактивного распада вольфрама-188, дочернего изотопа рений-188, в виде высшего оксида, не предусматривает сложных и длительных многостадийных физико-химических процедур растворения облученной матрицы и операции с радиоактивными растворами. При этом практически полностью отсутствуют радиоактивные отходы и выбросы радионуклида в атмосферу.

Использование предложенного устройства обеспечивает компактное осаждение целевого радионуклида на ограниченной поверхности и, следовательно, его более высокой удельной активности.

Преимуществом заявляемой группы изобретений является и то, что в сравнении с прототипом используется дешевый исходный материал в виде оксида вольфрама, содержащего только природную смесь изотопов, а более высокая удельная активность получаемого материнского изотопа обеспечивается конструкцией ампулы для облучения, формирующей необходимую конфигурацию мишеней из оксида вольфрама и обеспечивающей снижение влияния эффекта самопоглощения нейтронов.

Сущность предлагаемого изобретения подтверждается следующими примерами.

Пример 1. Облученный, в обычной кварцевой ампуле, потоком нейтронов оксид вольфрама, массой 25 г, природного изотопного состава помещали в устройство для термосублимационного выделения рения-188 и отгоняли целевой изотоп, без продувки кислородом, в течение одного часа при температуре полиморфного перехода около 730-735°С. Конденсор вынимали из устройства и смывали рений-188 0,9% раствором хлорида натрия. В результате проведения процесса было выделено около 75% атомов рений-188 от исходного равновесного количества, накопленного в мишени. При этом остаточная активность рения-188 на конденсоре составила менее 0,5%.

Пример 2. Облученный в контейнере, позволяющем сформировать облучаемый материал в виде полого цилиндра с толщиной слоя 5 мм, тем же потоком нейтронов и массой 25 г оксид вольфрама природного изотопного состава помещали в устройство для термосублимационного выделения рения-188 и отгоняли целевой изотоп в течение того же времени и при условиях, что и в примере 1. Смыв рения-188 с конденсора осуществляли тем же объемом 0,9% раствора хлорида натрия. Полученная удельная активность на 18% превышала соответствующее значение, полученное в предыдущем примере, при том же химическом и радионуклидном выходе.

Пример 3. Облученный в разработанной специальном контейнере тем же потоком нейтронов и массой 25 г оксид вольфрама природного изотопного состава, сформированный в виде полого цилиндра с толщиной слоя облучаемого материала 3 мм, помещали в устройство для термосублимационного выделения рения-188 и отгоняли целевой изотоп в течение того же времени и условиях, что и в примере 1. Смыв рения-188 с конденсора осуществляли тем же объемом 0,9% раствора хлорида натрия. Полученная удельная активность на 36% превышала соответствующее значение, полученное в предыдущем примере, при том же химическом и радионуклидном выходе.

Пример 4. Облученный в контейнере, изготовленном по заявляемой конструкции, теми же потоком нейтронов и массой 25 г оксид вольфрама природного изотопного состава помещали в устройство для термосублимационного выделения рения и отгоняли целевой изотоп в атмосфере кислорода при температуре около 735°С в течение времени, что и в примере 1. Конденсор вынимали и смывали целевой рений-188 двумя миллилитрами 0,9% раствора хлорида натрия. В результате проведения процесса было выделено около 90% атомов рений-188 от исходного равновесного количества, накопленного в мишени, т.е. повысился радиохимический выход целевого изотопа на величину около 15%.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет значительно повысить радиационный выход (т.е. активность) материнского изотопа вольфрам-188 за счет облучения вольфрамовой мишени, сформированной в виде полого цилиндра толщиной не более 3 мм, а за счет продувки кислорода во время процесса термической обработки повысить эффективность выделения рения-188 из облученных вольфрамовых матриц.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения радионуклида рений-188 без носителя, включающий реакторное облучение матрицы из оксида вольфрама нейтронами, ее термическую обработку при температуре полиморфного превращения в течение времени, достаточного для выхода в газовую фазу и конденсации целевого радионуклида, извлекаемого затем посредством реагента, отличающийся тем, что матрицу из оксида вольфрама формируют в виде полого цилиндра, толщина стенки которого составляет не более 3 мм, а термическую обработку проводят в среде кислорода.

2. Устройство для получения радионуклида рений-188 без носителя способом по п.1, содержащее контейнер для размещения облучаемого оксида вольфрама и сублимационный аппарат, включающий нагреваемую часть и конденсор, отличающееся тем, что контейнер выполнен в виде двух соосных цилиндров, между стенками которых расположена полость для размещения облучаемого оксида вольфрама, закрытая с одной стороны, при этом расстояние между стенками цилиндров не превышает 3 мм, а в нагреваемой части сублимационного аппарата расположен патрубок для подачи кислорода, над которым установлена мембрана.

3. Устройство по п.2, отличающееся тем, что в верхней части соосных цилиндров расположена сквозная трубка для прохождения среды облучения.

Владельцы патента RU 2567728:

Группа изобретений относится к радиофармацевтическому препарату для терапии костных тканей скелета и способу получения данного радиофармпрепарата (РФП), который может быть использован для радионуклидного лечения в онкологии, а именно терапии костных поражений скелета. Способ заключается в следующем: получают стерильный раствор, состоящий из лиганда, восстановителя и антиоксиданта, в который затем вводят нерадиоактивный рений в виде перрената натрия (NaReO 4), полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 (188 Re) (Na 188 ReO 4) с протеканием реакции комплексообразования 188 Re с лигандом. Группа изобретений позволяет проводить терапию болевого синдрома при костных метастазах. 2 н. п. ф-лы, 3 ил., 4 табл.

Изобретение относится к способу получения стерильного раствора, состоящего из монокалиевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты дигидрата, восстановителя и антиоксиданта, в который затем вводят нерадиоактивный рений в виде перрената натрия (NaReO 4). Полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 (188 Re) (Na 188 ReO 4) с протеканием реакции комплексообразования 188 Re с лигандом. Изобретение позволяет получить стерильный радиофармпрепарат (РФП), время приготовление которого сокращено до 30-60 минут за счет упрощения технологического цикла до одной стадии.

Изобретение также относится к радиофармацевтическому средству для терапии костных поражений скелета.

Известен способ получения дифосфоната, меченного 188 Re . Способ получения меченного дифосфоната осуществляется следующим образом: во флаконе смешивают 15 мг натриевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (Na 2 HEDP), 4.5 мг хлористого олова (SnCl 2 ·Н 2 О) и 4.0 мг гентизиновой кислоты. Полученную смесь растворяют в соответствующем количестве дистиллированной воды, замораживают и подвергают сублимационной сушке. К высушенной смеси добавляют 1.0 мл раствора, содержащего 0.01-0.1 мг неактивного перрената аммония (NH 4 ReO 4). Затем смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 15 минут. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры и доводят pH до 5-6 путем прибавления 1 мл 0.3 М раствора ацетата натрия. Связывание 188 Re с лигандом (Na 2 HEDP) составляет 95.2-95.6%. Стабильность комплексного соединения 188 Re-(Na 2 HEDP) сохраняется в течение 2 часов. В последующие сроки комплекс разрушается и количество связанного 188 Re с лигандом через 3 часа составляет около 94%, через 24 часа - около 93%.

Недостаток этого способа состоит в сложности получения препарата в клинических условиях и сравнительно невысокая его стабильность.

Известен способ получения дифосфоната, меченного 188 Re , применимый в лабораторных условиях. Способ состоит в том, что в смесь реагентов, состоящую из 2-20 мг (0.01-0.15 М) натриевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (Na 2 HEDP), 2.5 мг (0.0005-0.02 М) хлористого олова (SnCl 2 ·H 2 O) и 0.5-5 мг (3·10 -3 ·3.5·10 -2 М) гентизиновой кислоты, добавляют раствор перрената (l86 Re или 188 Re), содержащий стабильный рений с концентрацией 5·10 -6 -2·10 -3 М. Полученную смесь нагревают и выдерживают при 80-100°C в течение 10-30 минут. Затем ее охлаждают и доводят pH раствора до 5.0-6.0. Радиохимические примеси перрената и диоксида рения в препарате не превышали 1.5%.

Недостаток этого способа состоит в сложности получения препарата в клинических условиях.

Прототипом предлагаемого технического решения является способ , заключающийся в том, что на первой стадии готовят стерильный раствор, содержащий смесь радиоактивного перрената натрия (Na 188 ReO 4) с объемной активностью 148 до 2960 МБк/мл и нерадиоактивного перрената натрия (NaReO 4) с концентрацией 10 -4 -10 -3 моль/л. На второй стадии приготовленный раствор добавляют к лиофилизованной смеси реагентов, в состав которой входит лиганд (1-гидроксиэтилидендифосфоновая кислота), восстановитель (SnCl 2 ·Н 2 О) и антиоксидант (аскорбиновая кислота). Далее смесь нагревают и выдерживают при 90 - 100°C в течение 15-30 минут. На третьей стадии смесь охлаждают и нейтрализуют до pH не более 7. В результате получают стерильный инъекционный радиофармацевтический препарат.

Недостаток способа состоит в технологической сложности, которая приводит к увеличению продолжительности его приготовления в клинических условиях. Сложность обусловлена наличием трех стадий получения радиофармрпепарата. Для его приготовления в условиях клиники необходимо иметь три флакона со стерильными реагентами: один флакон с лиофилизованной смесью, содержащий лиганд, восстановитель и антиоксидант; флакон со стабильным рением в виде перрената натрия и третий флакон с раствором для нейтрализации радиофармпрепарата. Реализация способа требует контроль и корректировку pH получаемого раствора, что накладывает дополнительные трудности, так как для корректировки pH продукта необходимо иметь стерильный раствор фармацевтического качества, необходимо использовать дополнительное оборудование и проводить контроль продукта после корректировки кислотности, а также проводить все эти манипуляции в асептических условиях. Помимо этого большее количество операций, при приготовлении РФП, в условиях медицинского учреждения потребует дополнительных мер по обеспечению радиационной безопасности и их реализации.

Наличие стерильного набора реагентов, содержащий три флакона, значительно увеличивает стоимость конечного продукта и время его приготовления, что приводит к нежелательному повышению облучения персонала клиники. Таким образом, предложенный способ получения радиофармпрепарта неудобен для практического применения.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является упрощение способа получения радиофармацевтического препарата за счет эффекта, получаемого при объединении нерадиоактивного (NaReO 4) и радиоактивного (Na 188 ReO 4) рения с лиофилизатом в условиях одной стадии. При этом представляется возможным сократить время приготовления стерильного радиофармпрепарата до 30-60 минут за счет упрощения технологического цикла до одной стадии.

Суть предлагаемого изобретения заключается в том, что в способе, включающем получение стерильного раствора, состоящего из монокалиевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты дигидрата, восстановителя и антиоксиданта, вводят нерадиоактивный рений в виде перрената натрия (NaReO 4). Полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 (Na 188 ReO 4). Затем нагревают до проявления реакции образования комплексного соединения 188 Re с лигандом. После охлаждения полученный радиофармпрепарат пригоден для использования в клинике.

Таким образом, по предложенному способу получен радиофармпрепарат, пригодный для терапии костных поражений скелета, приготавливаемый в одну стадию в клинических условиях.

Приведенные примеры иллюстрируют реализацию способа.

В колбу с круглым дном и двумя горловинами емкостью 250 мл, снабженную капельной воронкой и магнитной мешалкой, помещают 10 мл 20% раствора монокалиевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (КОЭДФ - лиганд) (2 г, 8.16·10 -3 моль), добавляют 100 мл воды, добавляют 1.12 г (5.91·10 -3 моль) двухлористого олова (SnCl 2) -восстановитель и перемешивают до полного его растворения. К полученному раствору добавляют 0.7 г (3.97·10 -3 моль) аскорбиновой кислоты (антиоксидант) и перемешивают до полного растворения. После этого добавляют 0.0365 г (1.335·10 -3 моль) перрената натрия (NaReO 4) и перемешивают в течение 20 минут. Полученную смесь нейтрализуют 0.1 М раствором гидроксида натрия (NaOH) до pH 3.0. Раствор доводят до общего объема 150 мл, перемешивают в течение 10 минут и проводят стерилизующую фильтрацию. Полученный раствор расфасовывают во флаконы для инъекций емкостью 10 см 3 по 1.5 мл. Содержимое флаконов замораживают при температуре жидкого азота и помещают их в камеру сублиматора, охлажденную до -20°C. В камере создают давление 0.1-0.2 мм рт.ст. с помощью вакуумного насоса. При этих условиях проводят лиофильную сушку в течение 23-х часов, температуру камеры поднимают до +20°C и проводят сушку в течение 1 часа. В содержимое флакона вводят 5 мл раствора радиоактивного рения-188 (Na 188 ReO 4), перемешивают до полного растворения содержимого флакона, нагревают на кипящей водяной бане до 95-100°C и выдерживают в течение 30 минут для проведения

реакции образования комплексного соединения 188 Re с лигандом, охлаждают до комнатной температуры. После охлаждения раствор радиофармпрепарата готов для инъекций.

В колбу с круглым дном и двумя горловинами емкостью 250 мл, снабженную капельной воронкой и магнитной мешалкой, помещают 10 мл 20% раствора монокалиевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (КОЭДФ - лиганд) (2 г, 8.16·10 -3 моль), добавляют 100 мл воды, добавляют 1.12 г (5.91·10 -3 моль) двухлористого олова (SnCl 2) -(восстановитель) и перемешивают до полного его растворения. К полученному раствору добавляют 0.7 г (3.97·10 -3 моль) аскорбиновой кислоты (антиоксидант) и перемешивают до полного растворения. После этого добавляют 0.0365 г (1.335·10 -3 моль) перрената натрия (NaReO 4) и перемешивают в течение 20 минут. Полученную смесь титруют 0.1 М раствором гидроксида натрия (NaOH) до pH 3.0. Раствор доводят до общего объема 150 мл, перемешивают в течение 10 минут и фильтруют через фильтр с размером пор 0.22 мкм. Полученный раствор расфасовывают во флаконы для инъекций емкостью 10 см 3 по 1.5 мл. Содержимое флаконов замораживают при температуре жидкого азота и помещают их в камеру сублиматора охлажденную до -20°C. В камере создают давление 0.1-0.2 мм рт. ст. с помощью вакуумного насоса. При этих условиях проводят лиофильную сушку в течение 23-х часов, температуру камеры поднимают до +20°C и проводят сушку в течение 1 часа. В содержимое флакона вводят 5 мл раствора радиоактивного рения-188 (Na 188 Re04), перемешивают до полного растворения содержимого флакона, нагревают на кипящей водяной бане до 95-100°C и выдерживают в течение 60 минут для проведения реакции образования комплексного соединения 188 Re с лигандом, охлаждают до комнатной температуры. После охлаждения раствор радиофармпрепарата готов для инъекций.

Подтверждение технического результата

В результате объединения нерадиоактивного и радиоактивного рения-188 получен новый технический результат в предлагаемом изобретении. Он состоит в упрощении способа получения радиофармпрепарата «Фосфорен, 188 Re», заключающегося в получении РФП в одну стадию вместо трех, как это выполнялось по прототипу. Вместе с тем исключена стадия нейтрализации готового радиофармпрепарата. Предложенное решение позволяет сократить время его приготовления в медицинском учреждении и тем самым дает возможность существенно снизить дозовую нагрузку на медицинский персонал во время получения меченного препарата.

Клинические исследования радиофармпрепарата «Фосфорен, 188 Re», приготовленного из лиофилизованной композиции реагентов с введенным радиоактивным рением-188 (Na 188 ReO 4), проводились в исследовательских центрах:

Отделение радиохирургического лечения открытыми радионуклидами ФГБУ «МРНЦ» МЗРФ, Обнинск,

Отдел ядерной и радиационной медицины ФГБУ «Российского научного центра Рентгенорадиологии» МЗРФ, Москва.

Клиническое исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинской декларации по проведению биомедицинских исследований с участием людей, в соответствии с местными требованиями и Правилами проведения качественных клинических испытаний, а также в соответствии с действующими нормативными требованиями, а именно: ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ, ГОСТ Р 52379-2005 НАДЛЕЖАЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА, Москва 2005; РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН ОБ ОБРАЩЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, N61-ФЗ, 12 апреля 2010 года; Постановление Правительства РФ от 13 сентября 2010 г. N 714 «Об утверждении Типовых правил обязательного страхования жизни и здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата».

Основной (первичной) целью исследования являлось сравнение эффективности паллиативной терапии болевого синдрома при костных метастазах РФП «Фосфорен, 188 Re» и «Стронция хлорид, 89 Sr» путем оценки степени анальгетического действия. Дополнительными (вторичными) целями исследования являлось сравнение безопасности и переносимости РФП «Фосфорен, 188 Re» и «Стронция хлорид, 89 Sr» на основании оценки нежелательных явлений в ответ на введение препарата и степени гемотоксичности по уровню тромбоцито- и лейкопении.

Исследование проводилось среди пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, у которых при клиническом, рентгенологическом и/или сцинтиграфическом исследовании были выявлены метастазы в кости, сопровождающиеся выраженным болевым синдромом, и/или наблюдалось прогрессирование костных метастазов на фоне проводимого предшествующего лечения.

Для участия в исследование были рекрутированы 57 больных. Из них, согласно критериям отбора, включены 50 больных: 30 с применением радиофармпрепарата «Фосфорен, 188 Re» (опыт) и 20 с применением препарата сравнения «Стронция хлорид, 89 Sr» (контроль).

В обеих группах у пациентов наблюдался достаточно выраженный болевой синдром, определенные по шкале интенсивности костных болей.

Каждый из терапевтических радиофармпрепаратов вводился однократно внутривенно, при условии соблюдения правил радиационной безопасности.

Средняя терапевтическая доза препарата «Фосфорен, 188 Re» составляла 3120 МБк (80,4 мКи). Однако у пациентов с избытком или недостатком массы тела рекомендуемая доза определялась из расчета 44,0 МБк/кг массы тела. Поэтому проявлялась девиация доз в зависимости от массы тела больных. Препарат « 89 Sr хлорид» вводился внутривенно, в соответствии с рекомендуемой по Инструкции терапевтической дозе 150 МБк (4,0 мКи).

Средняя и удельная доза для препарата «Фосфорен, 188 Re» приведена в таблице 1.

После введения препарата проводился мониторинг состояния пациента, в ходе которого проводилась регистрация нежелательных явлений и, по необходимости, их коррекция. Еженедельно выполнялся забор крови для лабораторного исследования.

Всем пациентам проводили:

1. Анализ крови с определением следующих параметров: количество лейкоцитов, тромбоцитов, концентрации тромбоцитов с последующий оценкой гематологической токсичности по критериям CTC-NCIC.

2. Биохимический анализ показателей крови (креатинин, мочевина, электролиты, АЛТ, ACT, билирубин).

3. Оценку динамики и интенсивности костных болей.

В ходе проведения исследования производился учет всей сопутствующей терапии. Отдельно оценивалась терапия направленная на уменьшение болей, связанных с костными метастазами. Производился раздельный учет опиатных и неопиатных анальгетиков. Особое внимание уделялось учету приема опиатных анальгетиков, что отражено в таблице 2.

Как видно из данных таблицы 2, частота приема опиатных анальгетиков не отличалась в исследуемых группах больных.

Эффект лечения больных раком предстательной, молочной и щитовидной железы оценивался через 1, 3 и 6 месяцев после инъекции. Для остальных групп этот период был ограничен 3 месяцами. Это было связано, с тем, что при трех упомянутых выше заболеваниях прогрессирование обусловлено, в основном, костными метастазами и основной проблемой - долгое время могут быть боли в костях и снижение активности. При других опухолях (рак легких, рак желудка др.) в такие сроки, как 6 и более месяцев после введения, наиболее значимую роль начинают играть внескелетные поражения, что обычно и определяет ухудшение общего состояния пациентов в этот период.

Результат лечения был оценен в каждом клиническом случае для каждого больного по отдельности. Оценка производилась как по критерию лечение эффективно, неэффективно, так и с использованием 5-балльной шкалы оценки эффективности.

Несмотря на больший терапевтический эффект в основной группе (эффект лучше на 12%) статистически значимых различий не выявлено (р=0,089, тест Спирмена), что демонстрирует сходную эффективность лечения обоих исследуемых препаратов в целом по группам.

С другой стороны, при анализе клинического эффекта обезболивания путем оценки распределения больных по степени (баллам) снижения по шкале оценки динамики костных болей было выявлено существенное преимущество терапии в основной группе по числу больных, у которых болевой синдром снизился на 3 балла (фиг. 1)

Различия в числе больных, у которых болевой синдром не снизился или снизился на 1 и 2 балла, были недостоверны (р>0,08 - тест Спирмена). С другой стороны, основное число больных, у которых отмечено снижение боли на 3 балла (47%) было существенно больше в основной группе (47%), по сравнению с контролем (18%). Эта разница оказалась достоверной (р<0,02 - тест Спирмена).

Общий результат эффективности лечения обеими препаратами приведен на фиг. 2. В основной группе позитивный результат терапии составил 90%, в контроле 77%. В целом препарат «Фосфорен, 188 Re» продемонстрировал достоверно лучший результат по сравнению с контролем (р=0,012, тест Мак Немара).

Начальный уровень показателей крови, которые оценивались с целью анализа переносимости терапии, представлен в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, начальный уровень показателей крови не отличался у пациентов основной и контрольной групп (р>0,09).

Результаты оценки гематотоксичности в баллах, полученные по шкале СТС - NCIC, представлены в таблице 14 на фиг. 3.

Средние уровни гематотоксичности не отличались у больных обеих групп (р>0,5) Ни в одной из групп не было выявлено 4 - самой тяжелой степени гематотоксичности. В то же время число больных с гематотоксичностью 2 степени было достоверно больше в группе контроля (29% и 10%, соответственно, р<0,05, тест Спирмена). Число больных с остальными степенями токсичности в группе пациентов, получавших препарат «Фосфорен, 188 Re», по сравнению с группой больных, получавших препарат «Стронция хлорид, 89 Sr» - не отличалось, (р=0,367, тест Спирмена).

Результаты выполненного клинического исследования свидетельствуют, что оба препарата «Фосфорен, 188 Re» и «Стронция хлорид, 89 Sr» демонстрируют сходную эффективность в плане лечения болей, связанных с костным метастазированием злокачественных новообразований различной локализации.

Однако препарат «Фосфорен, 188 Re» проявил достоверно большую терапевтическую активность.

В то же время было установлено, что «Фосфорен, 188 Re» демонстрирует лучший профиль безопасности как по переносимости, так и по числу серьезных нежелательных явлений по сравнению с контрольным препаратом сравнения «Стронция хлорид, 89 Sr». Таким образом, по результатам проведенного исследования радиофармацевтический

Источники информации

1. Lin W.Y., Hsieh J.F., Lin С.Р., Hsieh В.Т., Ting G., Wang S.J., Knapp F.F. Effect of reaction conditions on preparations of rhenium-188 hydroxyethylidene diphosphonate complexes, Nucl. Med. Biol., 1999, V. 26 P. 455-459.

2. Piprs D.W. Preparation of rhenium phosphonate therapeutic agents for bone cancer without purification. Патент США №5021235 (1991).

3. Басманов В.В., Колесник О.В. Способ получения радиотерапевтического препарата. Авт. свид. №2164420 (2001).

4. Отчет о клинических исследованиях с целью установления эффективности генераторного терапевтического радиофармпрепарата с рением-188 для пациентов с определенным заболеванием по государственному контракту от 19.06.2012 №12411.0810200.13.В15 НИОКР «Клинические исследования генераторного терапевтического радиофармпрепарата с рением-188. Организация опытно-промышленного производства» шифр «Изотоп 4.1».

1. Способ получения радиофармпрепарата для лечения костных поражений скелета, включающий получение стерильного раствора, состоящего из лиганда, восстановителя и антиоксиданта, отличающийся тем, что в раствор вводят нерадиоактивный рений в виде перрената натрия (NaReO 4), полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 (Na 188 ReO 4) и проводят реакцию комплексообразования 188 Re с лигандом.

2. Радиофармацевтический препарат для лечения костных поражений скелета, полученный способом по п. 1.

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине и касается способа получения [Ас-225]-p-SCN-Bn-DOTA/HuM195 радиоиммуноконъюгата (радиоиммуноконъюгата Ас-225), включающего стадии конъюгирования p-SCN-Bn-DOTA с антителом HuM195 в конъюгирующей реакционной смеси для получения конъюгированной биологической молекулы, очистки реакционной смеси для удаления неконъюгированных хелатообразующих агентов и хелатирования одного или нескольких Ас-225 радионуклидов с конъюгированной p-SCN-Bn-DOTA/HuM95 в хелатообразующей реакционной смеси для получения Ас-225 радиоиммуноконъюгата.

Изобретение относится к медицине, лучевой диагностике. Для визуализации интересующего отдела мочевыводящих путей используют рентгеновскую и сцинтиграфическую технологии получения изображения, для чего используют гибридную ОФЭКТ-КТ-диагностическую систему с введением рентгеноконтрастного и радиофармацевтических препаратов с интервалом между введениями от 30 секунд до 1 минуты.

Изобретение относится к области радиофармацевтики и представляет собой способ получения термочувствительного йодсодержащего радиофармпрепарата (РФП) с радиохимической чистотой 95-98%, заключающийся в ковалентном присоединении изотопов радиоактивного йода к тирозиновым группам, включенным в цепь поли-N-изопропилакриламида, с последующим отделением меченой полимерной компоненты от низкомолекулярных соединений на хроматографической гелевой колонке путем элюирования водой, отличающийся тем, что в качестве подвижной фазы используются водные растворы химических соединений, преимущественно неорганических солей, обладающих коэффициентом дестабилизации полимер-гидрат-йодидных комплексов γ = − d T f t d C s из интервала γ=30-60 град·л/моль, где Tft - температура фазового перехода в растворе, содержащем дестабилизирующую добавку, Cs - концентрация добавки, ограниченная сверху условием γ ⋅ C s < T f t 0 − T к (T f t 0 = T f t , при Cs=0, Tк - температура в колонке).

Изобретение относится к медицине, медицинской радиологии и может быть применено для оценки всасывательной функции тонкой кишки с использованием динамической абсорбционной энтеросцинтиграфии с зондовым способом введения 99mTc-пертехнетата.

Изобретение относится к медицине, онкологии и может применяться для ранней диагностики опухолей позвонков. Проводят трехступенчатую диагностику всем больным с опухолевыми заболеваниями различной локализации.

Изобретение относится к технике для ядерной медицины, в частности к изготовлению изотопных генераторов. Генератор рубидия-82 включает защитный от ионизирующего излучения корпус, внутри полости которого размещена емкость с разъемным защитным вкладышем из вольфрама или вольфрамового сплава, генераторной колонкой и подводящей и отводящей трубками, размещенными во внутренних пазах разъемного вкладыша, при этом крышка корпуса снабжена предохранительной полостью для сбора утерянной жидкости.

Изобретение относится к микрожидкостной радиофармацевтической системе. Система включает реакционный сосуд, адаптированный для приема радиоизотопа, выбранного из углерода-11 и фтора-18, и одного реагента, причем реакционный сосуд связан с источником тепла, посредством которого, когда радиоизотоп и реагент смешиваются в реакционном сосуде, к реакционному сосуду из теплового источника подводится тепло, и синтезируется радиофармацевтический раствор.

Изобретение относится к фтор-содержащим соединениям формулы III: где R3 выбирают из группы, включающей Н, F, CN и NO2; R7 выбирают из группы, включающей Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z и -C≡C-Z; X выбирают из CH или N; Y выбирают из 18F или F; Z представляет собой группу где * указывает атом присоединения Z; R5 выбирают из группы, включающей Н, CN и NO2; R8 выбирают из группы, включающей Y и -O(CH2)n-Y; n представляет собой 1-3; и m представляет собой 2-3; включая Е- и Z-изомеры и диастереомеры, их смеси, и любую фармацевтически приемлемую соль или их комплекс, а также к способам их получения, промежуточным соединениям синтеза, их применению в качестве диагностических средств, в особенности для визуализации тромбов. 9 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 табл., 55 пр.

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к средствам подачи радиофармацевтических материалов. Система измерения радиоактивной концентрации радиофармацевтического препарата содержит контейнер, связанную с ним анализируемую область, сформированную из части контейнера, детектор радиации, апертурную систему, имеющую по меньшей мере один оптический элемент, расположенный между анализируемой областью и детектором радиации, и выполненную с возможностью передачи в нее радиоактивной концентрации радионуклида в анализируемой области, устройство сбора данных, обеспечивающее измерение радиации анализируемой области, и микропроцессорную систему. Микропроцессорная система выполнена с возможностью вычисления радиоактивной концентрации, излучаемой радиофармацевтическим препаратом, находящимся в анализируемой области. Способ измерения радиоактивной концентрации радиофармацевтического препарата в системе измерения концентрации включает облучение детектора радиации радиацией, излучаемой радиофармацевтическим препаратом, сбор данных с выхода детектора радиации через электронный вход устройства сбора данных, преобразование данных в цифровое представление и передачу его в микропроцессорную систему, анализ цифрового представления и вычисление радиоактивной концентрации на основе общей величины радиации, рассчитанной по меньшей мере по одному алгоритму анализа. Использование изобретений позволяет повысить точность измерения удельной активности или радиоактивной концентрации фармацевтического препарата. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 7 ил.

Изобретение относится к медицине, лучевой диагностике с использованием однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). Определяют реабилитационный потенциал (РП) у пациента с нарушением уровня сознания, для чего проводят оценку состояния мозгового кровотока - перфузии головного мозга: вначале осуществляют внутривенное введение 99mТс-гексаметилпропиленаминоксима (99mTc-ГМПАО) в дозе 4,5-5 МБк на кг массы тела пациента, определяют методом ОФЭКТ корковую перфузию в передних, средних, задних отделах лобных долей, теменных, височных, затылочных долях обоих полушарий головного мозга и в каждом из полушарий мозжечка. Затем рассчитывают ОКП для каждой из указанных зон головного мозга, используя в качестве референтной зоны полушарие мозжечка с той же стороны, что и исследуемая зона головного мозга, и осуществляют визуальную, аудиальную, сенсорную и когнитивную нагрузку и/или фармакологическую нагрузку, в качестве которой внутривенно вводят любое лекарственное вещество, влияющее на изменение мозгового кровотока и/или мозговой активности. На фоне проводимой нагрузки внутривенно вводят дозу упомянутого РФП из расчета 9-10 МБк/кг массы тела пациента и повторно осуществляют ОФЭКТ, определяя корковую перфузию. Снова рассчитывают ОКП для каждой из исследуемых зон головного мозга и сопоставляют полученные значения регионарной перфузии в каждой из этих зон в состоянии покоя и на фоне нагрузки. При увеличении ОКП зоны мозга более чем на 10% делают заключение о наличии функциональных резервов этой зоны и высоком РП, при отсутствии увеличения ОКП зоны или увеличении ее менее чем на 10%, делают вывод о сниженном РП. Способ обеспечивает определение сохранности различных зон коры головного мозга, четкую верификацию диагноза для правильного подбора лечебных и реабилитационных мероприятий. 2 ил.

Изобретение относится к медицине, онкологии, урологии, радиологии, способам регистрации аутофлюоресценции тканей для более эффективного проведения низкодозной брахитерапии локализованных форм злокачественных новообразований предстательной железы. Проводят имплантацию под ультразвуковым контролем микрокапсул с радионуклидом I-125 чреспромежностным доступом в опухолевую ткань предстательной железы с помощью шаблона с отверстиями с шагом 5 мм. Предварительно в начале операции через отверстия шаблона вводят в ткань предстательной железы диагностический катетер для регистрации аутофлюоресценции. Определяют количество очагов аутофлюоресценции, характерной для опухолевой ткани, и их границы. С учетом этих данных определяют дозу облучения, количество микрокапсул для имплантации и характер их распределения при имплантации. Способ позволяет более точно и подробно обследовать весь объем органа, исключить возможность пропуска участков паренхимы предстательной железы при ее сложном анатомическом строении или значительных размерах, а также использовать полученные значения для прицельного распределения микроисточников и расчета необходимых доз во избежание подведения избыточного радиационного воздействия на окружающие здоровые ткани, снизить частоту развития ранних и поздних лучевых осложнений. 3 пр.

Способ относится к ядерной медицине, нейроонкологии, может быть применен при бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) злокачественных опухолей. Проводят введение пациенту препарата адресной доставки бора, облучение потоком эпитепловых нейтронов и измерение гамма-спектрометром пространственного распределения интенсивности излучения гамма-квантов. Причем предварительно препарат адресной доставки маркируют стабильным атомным ядром, который под действием облучения эпитепловыми нейтронами активируется и распадается с испусканием электрона. При этом для измерения пространственного распределения поглощенной дозы рассчитывают отношение интенсивности активации стабильного атомного ядра к интенсивности поглощения нейтронов бором, используя измерение соотношений концентраций бора и ядер-мишеней для радиационного захвата нейтронов и измерение после облучения наведенной активности. Гамма-спектрометр может быть расположен вне помещения, где проводят облучение. В качестве реагента со стабильным атомным ядром, активируемым под действием эпитепловых нейтронов, используют золото или индий. Способ обеспечивает точное определение поглощенной дозы нейтронов и ее пространственного распределения в опухоли. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно рентгенорадиологии, и может быть использовано для количественного определения накопления радиофармпрепарата (РФП) при радионуклидном исследовании перфузии легких. На сцинтиграфическое изображение легкого накладывают матрицу, соответствующую его анатомическим размерам. В каждой ячейке матрицы измеряют значение накопления радиофармпрепарата и сравнивают со значением накопления радиофармпрепарата в норме. Матрицу с полученными данными сопоставляют с топографической картой сегментов легких и выявляют нарушения перфузии по сегментам. Целесообразно, чтобы количество столбцов ячеек по ширине и количество рядов ячеек по высоте матрицы находилось в соотношении 1:2. Предпочтительно, чтобы матрица содержала пять столбцов ячеек по ширине и десять рядов ячеек по высоте. Способ обеспечивает точное количественное определение кровотока в каждом участке легкого, посегментной локализации участков гипо- и гиперперфузии легких, даже в случае поражения обоих легких, при различной бронхолегочной патологии. 2 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 пр., 2 табл.

Изобретение относится к области органической химии и касается способа синтеза линолевой и линоленовой кислоты, меченной изотопами углерода 13С и 14С в положении 1, которая может быть использована в качестве средства для выполнения дыхательных тестов, в частности, в интересах диагностики функциональной активности органов пищеварения и гепатобиллиарной системы. Способ синтеза 13С-линолевой, 13С-линоленовой, 14С-линолевой и 14С-линоленовой кислот включает конденсацию углекислого газа, меченного 14С или 13С, с реактивом Гриньяра, получаемым из 1-бром-8,11-гептадекандиена (в случае линолевой кислоты) или из 1-бром-8,11,14-гептадекантриена (в случае линоленовой кислоты), выполняемую в следующей последовательности стадий: а - получение реактива Гриньяра реакцией металлического магния с 1-бром-8,11-гептадекандиеном (в случае линолевой кислоты) или с 1-бром-8,11,14-гептадекантриеном (в случае линоленовой кислоты) в присутствии металлического йода; b - карбоксилирование реактива Гриньяра, полученного в пункте а, в течение 5-15 мин при температуре -20°C при постоянном перемешивании, углекислым газом, меченным 14С или 13С, получаемым разложением серной кислотой карбоната бария, меченного 14С и 13С, при давлении СО2 в приборе не свыше 500 мм рт.ст. (поддерживается капельным дозированием серной кислоты); после прекращения изменения давления в системе реакционную колбу охлаждают жидким азотом с целью количественного переноса в нее оставшегося в системе 14СО2 или 13CO2, закрывают кран, соединяющий прибор с источником CO2, и перемешивают реакционную массу в течение 15 мин при температуре -20°C с целью полного включения изотопно меченного углекислого газа в продукт синтеза: линолевую или линоленовую кислоту. Технический результат изобретения состоит в ускорении процесса получения целевых продуктов, сокращении потерь углекислого газа, меченного 14С или 13С, в повышении его суммарного химического и радиационного выхода по сравнению с прототипом, а также исключению распределения изотопно-меченных атомов по всей длине углеродной цепи ацила: включение происходит только в положении 1. Упрощение и удешевление процесса получения целевого продуктов линолевой (октадекадиен-9,12-овой-1) и линоленовой (октадекатриен-9,12,15-вой-1) кислот обеспечено уменьшением длительности, повышением радиационного и химического выхода продукта по источнику изотопа по сравнению с прототипом. В результате использования изобретения практически полностью исключается выброс радиоактивных отходов во внешнюю среду, так как включение его в целевой продукт приближается к количественному. 10 табл., 2 пр., 4 ил.

Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для дифференцированного лечения больных локализованным раком молочной железы (РМЖ). Проводят 6 циклов неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) под контролем маммосцинтиграфии (МСГ) с 99 mТс-технетрилом и при выявлении полного МСГ-ответа первичной опухоли дополнительно проводят конформное дистанционное облучение на всю молочную железу в суммарной очаговой дозе 50 Гр и внутритканевую брахитерапию источниками высокой мощности дозы на область локализации первичной опухоли в виде трех фракций по 4 Гр без хирургического удаления опухоли. При этом о полном МСГ-ответе первичной опухоли судят после 3-го цикла НАПХТ, продолжая затем еще 3 цикла НАПХТ. В остальных случаях – в отсутствие полного МСГ-ответа – по окончании 6-го цикла НАПХТ проводят хирургическое лечение с последующим послеоперационным облучением в суммарной дозе 50 Гр. Способ обеспечивает неинвазивно, нетравматично осуществить дифференцированный выбор лечения локализованного РМЖ, высокую точность отбора пациентов с полным ответом опухоли на лекарственное лечение для последующего облучения без проведения хирургической операции, обеспечивает повышение эффективности безоперационного лечения. 2 пр.

Изобретение относится к медицине, радионуклидной диагностике, касается определения выраженности и распространенности воспаления в легких и внутригрудных лимфатических узлах (ВГЛУ) у больных саркоидозом. Вводят внутривенно радиофармпрепарат (РФП) 99mTc-технетрил и проводят рентгенографическое исследование с оценкой выраженности накопления РФП и его топической локализации в легких и во ВГЛУ. Причем РФП получают перед введением таким образом: технеций-99m после элюирования вводят во флакон с лиофилизатом технетрила, помещают в свинцовый контейнер и нагревают на водяной бане в течение 15 мин с момента закипания воды при уровне воды в водяной бане выше уровня раствора препарата во флаконе, охлаждают до комнатной температуры. После введения РФП по достижении его энергетического пика выполняют гамма-сцинтиграфию и/или однофотонную эмиссионную томографию легких и ВГЛУ, определяя при этом степень выраженности и распространенности патологического процесса в легких и во ВГЛУ путем вычисления индекса поглощения РФП в очаге воспаления. Его значение от 10% до 20% выше фоновых значений считают нормой - нулевой степенью, от 21% до 30% - легкой степенью, от 31% до 40% - умеренной степенью, а свыше 41% - выраженной степенью патологического включения РФП. Способ обеспечивает высокую безопасность и оперативность диагностики, точность определения выраженности и распространенности воспалительного процесса в легких и во ВГЛУ, независимо от рентгенологических данных, объективную оценку метаболических и воспалительных процессов. 4 ил., 1 пр.

Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для лечения анального рака с переходом на кожу. Способ включает проведение двух индукционных курсов полихимиотерапии (ПХТ) по схеме: митомицин С 10 мг/м2 внутривенно струйно в 1 и 29 дни и 5-фторурацил 1000 мг/м2 в сутки непрерывной инфузией в 1-4 дни и 29-32 дни. Через 3 недели после второго курса ПХТ проводят наружное облучение РОД 2,4 Гр ежедневно, 5 фракций в неделю до СОД 44 изоГр на первичный очаг и на регионарные лимфоузлы, сеансов облучения – 17. При этом в дни облучения на протяжении 15-и сеансов за 2 ч до начала облучения проводят сеанс сонодинамической терапии, для чего на кожу периальной зоны подводится «extempore» составленная смесь, содержащая 5 мг салфетки гидрогелевой «Колетекс СП-1» с прополисом на основе альгината натрия и 100 мг гемцитабина. После нанесения лекарственной смеси к очагу поражения подводят излучатель и проводят сеанс среднечастотного ультразвукового воздействия частотой 0,88 МГц, I=1,0 Bm/см2, время экспозиции 10 мин. В дни, свободные от облучения, сеансы сонодинамической химиотерапии не проводят, при этом всего за курс наружного облучения проводят 15 процедур сонодинамического воздействия. Общая доза гемцитабина за курс наружного облучения составляет 1500 мг. После курса облучения осуществляют перерыв в лечении на 2-3 нед. Затем проводят курс эндовагинальной брахитерапии РОД 3 Гр с ритмом облучения через день до СОД 15 Гр. В дни облучения за 2 ч до сеанса облучения проводят сеанс сонодинамической терапии. Для этого в область ануса вводят упомянутую выше «extempore» составленную смесь. Непосредственно после ее подведения к очагу поражения подводят излучатель и проводят сеанс среднечастотного ультразвукового воздействия частотой 0,88 МГц, I=1,0 Bm/см2, экспозиция 10 мин. В дни, свободные от облучения, сеансы сонодинамической химиотерапии не проводят. Всего за курс внутриполостного облучения проводят 5 процедур. Общая доза гемцитабина за курс сочетанного лучевого лечения 2000 мг, общая СОД на первичный очаг 61 изоГр. Способ обеспечивает улучшение эффективности лучевого лечения, качества жизни пациентов с местно-распространенным анальным раком с переходом на кожу, полную его регрессию. 1 пр. , 1 табл.

Группа изобретений относится к радиофармацевтическому препарату для терапии костных тканей скелета и способу получения данного радиофармпрепарата, который может быть использован для радионуклидного лечения в онкологии, а именно терапии костных поражений скелета. Способ заключается в следующем: получают стерильный раствор, состоящий из лиганда, восстановителя и антиоксиданта, в который затем вводят нерадиоактивный рений в виде перрената натрия, полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 с протеканием реакции комплексообразования 188Re с лигандом. Группа изобретений позволяет проводить терапию болевого синдрома при костных метастазах. 2 н. п. ф-лы, 3 ил., 4 табл.