Описание:

Митохондриальные заболевания - группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариот, в частности, человека.
Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д.

Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий, кодируются митохондриальной ДНК. Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной.

Можно выделить две группы митохондриальных заболеваний:

Ярко выраженные наследственные синдромы, обусловленные мутациями генов, ответственных за митохондриальные белки (синдром Барта, синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, синдром MELAS, синдром MERRF и другие).

Вторичные митохондриальные заболевания, включающие нарушение клеточного энергообмена как важное звено формирования патогенеза (болезни соединительной ткани, гликогеноз, печёночная недостаточность, панцитопения, а также , диабет, и другие).

Причины митохондриальных заболеваний:

Повреждение митохондрий в основном возникает   из-за воздействия реактивных форм кислорода (РФК). В настоящее время считают, что большинство РФК образуется комплексами I и III, вероятно, вследствие высвобождения электронов под воздействием НАД-Н и ФАД-Н в ЦПЭ. Митохондрии используют приблизительно 85% кислорода, потребляемого клеткой, в процессе образования АТФ.   В ходе нормального процесса   ОФ от 0.4% до 4.0% всего употребляемого кислорода преобразуется в митохондриях в супероксидные радикалы (О2-). Супероксид трансформируется до пероксида водорода (Н2О2) с помощью ферментов детоксикации-   марганцевой супероксиддисмутазы (Mn-СОД) или цинк/медь- супероксиддисмутазы (Cu/Zn СОД),- а затем до воды с помощью глутатионпероксидазы (ГП) или пероксидредоксина III (ПР III). Однако, если эти ферменты не способны достаточно быстро   конвертировать РФК, такие как супероксид-радикал, до воды, происходит оксидативное повреждение и аккумулируется в митохондриях.   Глутатион в ПР является одним из основных антиоксидантов в организме. Глутатион представляет собой трипептид, содержащий глутамин, глицин и цистеин. ГП требует селен в качестве кофактора.

Показано, сто супероксид in vitro повреждает железо-серный кластер, находящийся в в активном центре аконитазы, фертента цикла ТКК. Из-за этого железо вступает в реакцию с Н2О2 с образованием гидроксильных радикалов через реакцию Фентона (Fenton). Кроме того, оксид азота (NO) образуется в митохондриях с помощью митохондриальной синтазы оксида азота (МтСОА), а также свободно диффундирует в митохондрии из цитозоля. NO реагирует с O2 с образованием другого радикала- пероксинитрита (ONOO-). Вместе эти два радикала и другие радикалы могут нанести существенное повреждение митохондриям и другим компонентам клетки.

В митохондриях элементами, которые особенно подвержены воздействию свободных радикалов, являются липиды, белки, окислительно-восстановительные ферменты и мтДНК. Прямое повреждение митохондриальных белков снижает их аффинность к субстратам или коферментам и таким образом нарушают их функцию. Проблема осложняется тем, что если повреждение митохондрии произошло, то функция митохондрии может быть скомпрометирована увеличением потребностей клетки для процессов репарации энергии. Митохондриальная дисфункция может привести к цепному процессу, при котором митохондриальное повреждение влечет за собой дополнительное повреждение.

Комплекс I особенно чувствителен к воздействию оксида азота (NO). У животных, которым вводили природные и синтетические антагонисты комплекса I, как правило, наблюдается гибель нейронов. Нарушение функции комплекса I было ассоциировано с наследственной оптической нейропатией Лебера, болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными состояниями.
индуцирует образование супероксида в митохондриях эндотелиальными клетками, который является важным медиатором диабетических осложнений, таких как сердечно- сосудистые заболевания. Образование супероксида в эндотелии также способствует развитию , гипертензии, старения, ишемически- реперфузионных повреждений и .

Медиаторы воспаления, такие как фактор опухолей α (ФНОα) in vitro были связаны с митохондриальной дисфункцией   и повышали образование ФРК. В модели застойной сердечной недостаточности   добавление ФНОα к культуре кардиомиоцитов повышало образование РФК и гипертрофию миоцитов. ФНОα вызывает митохондриальную дисфункцию   путем восстановления активности комплекса III в ЦПЭ, увеличивая образование РФК и повреждение мтДНК.

Дефицит питательных веществ или их избыток также может привести к митохондриальной дисфункции. Витамины, минералы и другие метаболиты работают как необходимые кофакторы для синтеза и функционирования митохондриальных ферментов и других составляющих, которые поддерживают функцию митохондрий, и диета с недостатком микрокомпонентов может   ускорять старение митохондрий и способствовать нейродегенерации. Например, ферменты участвующие в цепи синтеза гемма, требуют достаточных количеств пиридоксина, железа, меди, цинка и рибофлавина. Недостаток питательных веществ, необходимых для каких- либо компонентов цикла ТКК или ЦПЭ, может привести к увеличению образования свободных радикалов и повреждению мтДНК.

Хорошо известно, что недостаток питательных веществ является широко распространенной причиной патогенеза многих заболеваний и является главным предметом спора в здравоохранении.   Недостаток железа главным посредником в развитии общего груза заболеваний, затрагивающих приблизительно 2 миллиарда людей, преимущественно женщин и детей. Это наиболее распространенный тип дефицита питательных веществ. Низкий статус содержания железа снижает активность митохондрий   путем выключения комплекса IV и увеличения   оксидативного стресса. Механизмы, лежащие в основе процесса влияния дефицита питательных веществ (и в некоторых случаях избыток, как при перегрузке железом) на возникновение, развитие и прогрессирование заболеваний, возникающих вследствие нарушения митохондриальных функций, к настоящему времени уже изучены.

Наследование митохондриальных болезней:

Митохондрии наследуются иначе, чем ядерные гены. Ядерные гены в каждой соматической клетке обычно представлены двумя аллелями (за исключением большинства сцепленных с полом генов у гетерогаметного пола). Один аллель унаследован от отца, другой от матери. Однако митохондрии содержат собственную ДНК, причем в каждой митохондрии человека обычно содержится от 5 до 10 копий кольцевой молекулы ДНК (см. Гетероплазмия), и все митохондрии наследуются от матери. Когда митохондрия делится, копии ДНК случайным образом распределяются между ее потомками. Если только одна из исходных молекул ДНК содержит мутацию, в результате случайного распределения такие мутантные молекулы могут накопиться в некоторых митохондриях. Митохондриальная болезнь начинает проявляться в тот момент, когда заметное число митохондрий во многих клетках данной ткани приобретают мутантные копии ДНК (пороговая экспрессия).

Мутации в митохондриальной ДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной. Это означает, что митохондриальные болезни достаточно часто проявляются из-за спонтанных вновь возникающих мутаций. Иногда темп мутирования увеличивается из-за мутаций в ядерных генах, кодирующих ферменты, которые контролируют репликацию ДНК митохондрий.

Симптомы митохондриальных заболеваний:

Эффекты митохондриальных заболеваний очень разнообразны. Из-за различного распределения дефектных митохондрий в разных органах мутация у одного человека может привести к заболеванию печени, а у другого - к заболеванию мозга. Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно нарастая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту, и не сопровождаются серьёзными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьёзной патологии.

В общем случае митохондриальные заболевания проявляются сильнее при локализации дефектных митохондрий в мышцах, мозге, нервной ткани, поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения соответствующих функций.

Несмотря на то, что протекание митохондриальных заболеваний сильно отличаются у разных пациентов, на основании общих симптомов и конкретных мутаций, вызывающих болезнь, выделено несколько основных классов этих заболеваний.

Помимо относительно распространённой митохондриальной , встречаются:

7. Митохондриальная нейрогастроинтенстинальная : гастроинтестинальная псевдообструкция и кахексией, нейропатия, энцефалопатия с изменениями белого вещества головного мозга.

Лечение митохондриальных заболеваний:

Для лечения назначают:

В настоящее время лечение митохондриальных заболеваний находится в стадии разработки, но распространённым терапевтическим методом служит симптоматическая профилактика с помощью витаминов. В частности, в лечении синдрома MELAS у ряда пациентов оказались эффективными кофермент Q, который применяется как цитопротектор и антиоксидант при кардиомиопатиях и , рибофлавин и никотинамид. Также в качестве одного из методов применяются пируваты.

В настоящее время проводятся экспериментальные работы по изучению возможности экстракорпорального (in vitro) оплодотворения с использованием химерной яйцеклетки, ядро которой получено из яйцеклетки пациентки с митохондриальным заболеванием, а цитоплазму из другой яйцеклетки от женщины с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра).

Возникновение этих заболеваний связано с изменением ДНК митохондрий. Геном митохондриальной ДНК полностью расшифрован. В нем есть гены рибосомальных РНК, 22 тр-РНК и 13 полипептидов, участвующих в реакциях окислительного фосфорилирования. Большинство митохондриальных белков кодируются генами ядерной ДНК, транслируются в цитоплазме, а затем поступают в митохондрии. ДНК митохондрий наследуется по материнской линии. В цитоплазме яйцеклетки содержатся тысячи митохондрий, в то время как митохондрии сперматозоида не оказываются в зиготе. Поэтому мужчины наследуют мт-ДНК от своих матерей, но не передают е своим потомкам.

В каждой митохондрии содержится 10 и более молекул ДНК. Обычно все копии мт-ДНК идентичны. Иногда, однако, в мт-ДНК возникают мутации, которые могут передаваться как дочерним митохондриям, так и дочерним клеткам.

Клинически мутации могут проявить себя в виде различных симптомов в любом органе или ткани и в любом возрасте. Наиболее энергозависимыми, а поэтому уязвимыми являются мозг, сердце, скелетные мышцы, эндокринная системы, печень. Поражения нервной системы обычно сопровождаются судорогами, нарушение координации (атаксия), снижением интеллекта, нейросенсорной глухотой.

Примеры наследственных болезней: атрофия дисков зрительных нервов Лебера (острая потеря центрального зрения, может проявиться в любом возрасте), митохондриальная энцефаломиопатия, синдром миоклонической эпилепсии и рваных мышечных волокон.

Мультифакторные заболевания

Возникают у лиц с соответствующим сочетанием предрасполагающих аллелей, имеет место полиморфизм клинических признаков, заболевания проявляются в любом возрасте, в патологический процесс может быть вовлечена любая система или орган. Примеры: гипертоническая болезнь, атеросклероз, язвенная болезнь, шизофрения, эпилепсия, глаукома, псориаз, бронхиальная астма и др.

Особенности :

Высокая частота встречаемости в популяции

Существование различных клинических форм

Зависимость степени риска для родственников больного:

Чем реже болезнь в популяции, тем выше риск для родственников пробанда

Чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риск заболевания у его родственника

Риск для родственников пробанда будет выше, если имеется другой больной кровный родственник.

Медико-генетическое консультирование

Это один из видов специализированной медицинской помощи населению. В консультации работают врачи-генетики, а также другие специалисты (акушеры, педиатры, эндокринологи, невропатологи). Основные задачи консультации:

Оказание помощи врачам в постановке диагноза наследственного заболевания

Определение вероятности рождения ребенка с наследственной патологией

Объяснения родителям смысла генетического риска

Этапы консультирования:

1.Обследование больного и постановка диагноза наследственного заболевания . Для этого используются различные методы: цитогенетический, биохимический, ДНК-диагностики. Показаниями для консультирования являются:

Установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье

Рождение ребенка с пороками развития

Повторные спонтанные аборты, мертворождения, бесплодие

Отставание детей в психическом и физическом развитии

Нарушение полового развития

Кровнородственные браки

Возможное воздействие тератогенов в первые 3 месяца беременности

2. Определение риска рождения больного ребенка . При определении риска возможны следующие ситуации:

а) при моногенно наследуемых заболеваниях расчет риска основывается на законах Г.Менделя. При этом учитываются генотип родителей и особенности проявление гена (пенентрантность и экспрессивность).

б) при полигенно наследуемых заболеваниях (болезни с наследственной предрасположенностью) для расчета риска используют специальные таблицы и при этом учитываются следующие особенности:

Чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для родственников пробанда

Чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риск заболевания у его родственников

Риск для родственников пробанда будет выше, если имеется другой больной кровный родственник

в) спорадические случаи заболевания: у фенотипически здоровых родителей рождается больной ребенок, при этом отсутствуют данные в сходной патологии у родственников. Причины:

Генеративные мутации у кого-то из родителей или соматические мутации на ранних стадиях эмбрионального развития

Переход рецессивного гена в гомозиготное состояние

Сокрытие одним из родителей семейной патологии.

3. Заключение консультации и советы родителям. Генетический риск до 5% рассматривается как низкий и не является противопоказанием для деторождения. Риск от 6 до 20 % - определяется как средний и расценивается как противопоказание к зачатию или как показание к прерыванию беременности. Независимо от степени риска целесообразно проведение пренатальной диагностики.

Пренатальная (дородовая) диагностика.

Многие болезни можно выявит еще до рождения ребенка. При обнаружении тяжелых заболеваний у плода, врач предлагает семье искусственное прерывание беременности. Окончательное решение вопроса об этом должна принять семья. К методам дородовой диагностики относятся:

1. Биопсия ворсин хориона. Производится на 7-9 неделе беременности. Служит для выявления хромосомных дефектов, активности ферментов с целью диагностики наследственных болезней обмена и ДНК- диагностики.

2. Амниоцентез (взятие околоплодной жидкости с содержащимися в ней клетками). Производится начиная с 12-14 недель беременности.

3. Кордоцентез (взятие крови из пупочных сосудов) производится на 20-25 неделе беременности и используется для тех же целей.

4. Анализ крови матери. Выявление α-фетопротеина (белок, который вырабатывается печенью плода и проникает через плацентарный барьер в кровь матери). Увеличение его в несколько раз на 16 неделе беременности может указывать на дефекты нервной трубки. Снижение его концентрации по отношении к норме может указывать на синдром Дауна.

5. Ультразвуковое исследование плода производится на всех сроках беременности. УЗИ исследование – главный метод визуального определения пороков развития плода и состояния плаценты. УЗИ исследование рекомендуется проводить всем женщинам не менее 2 раз в течение беременности.

Список сокращений.

(ATP) АТФ - аденозинтрифрсфат

(mtDNA) мтДНК - митохондриальная ДНК

(ox-phos) ОФ - окислительное фосфорилирование

(NADH) НАД-Н - восстановленный никотинамидадениндинуклеотид

(FADH) ФАД-Н - востановленный флавинадениндинуклеотид

(TCA) ТКК - трикарбоновые кислоты

(ЕТС) ЦПЭ - цепь передачи электронов

(PDH) ПДГ - пируватдегидрогеназа

(CoA) КоА - коэнзим А

(ТРР) ТПФ - тиаминпирофосфат

(ADP) АДФ - аденозиндифосфат

(ROS) РФК - реактивные формы кислорода

(MnSOD) Mn-СОД - Mn- супероксиддисмутаза

(ZnSOD) Zn-СОД - Zn-супероксиддисмутаза

(GPX) ГП - глутатионпероксидаза

(PRX) ПР - пероксидредоксин

(mtNOS) мтСОА - митохондриальная синтаза оксида азота

(TNF α) ФНОα - фактор некроза опухолей α

(NF-kappa β) ЯФ-каппа β- ядерный фактор- каппа β

(ppm) чнм - частей на миллион

(SDH) СДГ - сукцинатдегидрогеназа

(COX) ЦОК - цитохром-с-оксидаза

(IU) МЕ - международная единица (мера вещества)


Митохондрии выполняют роль электростанций в наших клетках. Они отвечают за создание энергии в форме аденозинтрифосфата (АТФ) и участвуют в путях передачи сигналов апоптоза. Имеющаяся в настоящее время теория гласит, что митохондрии являются потомками аэробных бактерий, которые колинизировали древних прокариот около 1-3 миллионов лет назад }