Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы

Е.А. Скорнякова, А.Ю. Щербина, А.П. Продеус,

А.Г. Румянцев

ФГУ ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава,

РГМУ, Москва

Некоторые первичные иммунодефицитные состояния находятся на стыке нескольких специальностей, и нередко больные с тем или иным дефектом наблюдаются не только иммунологом, но и гематологом. Например, к группе дефектов фагоцитоза относится врождённый дефицит глюко-зо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД). Эта наиболее часто встречающаяся ферментативная недостаточность является причиной целого спектра синдромов, включая гипербилирубинемию новорождённых, гемолитическую анемию и повторные инфекции, характерные для патологии фагоцитарного звена. У отдельных больных эти синдромы могут быть выражены в разной степени.

Эпидемиология

Дефицит Г6ФД встречается с наибольшей частотой среди жителей Африки, Азии, Средиземноморья и Среднего Востока. Широкая распространённость дефицита Г6ФД коррелирует с географическим распространением малярии, что привело к возникновению теории, будто носительство дефицита Г6ФД обеспечивает частичную защиту от малярийной инфекции.

Патофизиология

Г6ФД катализирует переход никотинамидаде-ниндинуклеотидфосфата (НАДФ) в его восстановленную форму (НАДФН) в пентозо-фосфатном пути окисления глюкозы (см. рисунок). НАДФН защищает клетки от повреждения свободным кислородом. Так как эритроциты не синтезируют НАДФН никаким другим путём, они являются наиболее чувствительными к агрессивному воздействию кислорода.

В связи с тем что из-за дефицита Г6ФД наибольшие изменения происходят в эритроцитах, именно эти изменения наиболее хорошо изучены. Однако аномальное реагирование в ответ на некоторые инфекции (например, риккетсиоз) у таких па-

Рисунок. Схема пентозо-фосфатного пути окисления глюкозы

гексокиназа

Гл юкозо-6 фосфат

Окисленный глютатион

Восстановленный глютатион

циентов заставляет задуматься о нарушениях в клетках иммунной системы.

Генетика

Ген, кодирующий глюкозо-6-фосфатдегидроге-назу, находится в дистальном отделе длинного плеча Х-хромосомы. Обнаружено более 400 мутаций, большинство мутаций происходят спорадически.

Диагностика

Диагностика дефицита Г6ФД осуществляется посредством количественного спектрофотометри-ческого анализа или, что случается чаще, быстрого флуоресцентного капельного теста, обнаруживающего совокупность восстановленной формы (НАДФН) по сравнению с НАДФ.

У пациентов с острым гемолизом тесты на дефицит Г6ФД могут быть ложно отрицательными, так как более старые эритроциты с более низким содержанием фермента подверглись гемолизу. Молодые эритроциты и ретикулоциты имеют нормальный или субнормальный уровень ферментативной активности.

Дефицит Г6ФД является одним из группы врождённых гемолитических анемий, и его диагностика должна рассматриваться у детей, имеющих в семейном анамнезе желтуху, анемию, спленомегалию или холелитиаз, особенно средиземноморского или африканского происхождения. Тестирование должно рассматриваться у детей и взрослых (особенно мужского пола, средиземноморского, африканского или азиатского происхождения) с острой гемолитической реакцией, возникшей на фоне инфекции, использования оксидативных препаратов, приёма в пищу бобовых, контактом с нафталином.

В странах, где дефицит Г6ФД встречается часто, проводится скринирование новорождённых. ВОЗ рекомендует проведение скрининга новорождённых во всех популяциях с частотой встречаемости 3-5 % или более среди мужского населения.

Гипербилирубинемия новорождённых

Гипербилирубинемия новорождённых встречается вдвое выше, чем в среднем в популяции, у мальчиков с дефицитом Г6ФД и у девочек-гомозигот. Довольно редко гипербилирубинемия наблюдается у девочек-гетерозигот. Механизм развития гипербилирубинемии новорождённых у таких пациентов недостаточно ясен.

В некоторых популяциях дефицит Г6ФД - вторая по частоте причина развития ядерной желтухи и смерти новорождённых, а в других популяциях это заболевание почти не встречается, что отражает различные по тяжести мутации, специфические для различных этнических групп.

Острый гемолиз

Острый гемолиз у пациентов с дефицитом Г6ФД обусловлен инфекцией, потреблением в пищу бобовых, приёмом оксидативных препаратов. Клинически острый гемолиз проявляется резкой слабостью, болями в брюшной полости или спине, возможно повышение температуры тела до фебрильных цифр, желтухой, возникающей в связи с повышением уровня непрямого билирубина, потемнением мочи. У взрослых пациентов описаны случаи острой почечной недостаточности.

Препараты, вызывающие острую гемолитическую реакцию у пациентов с дефицитом Г6ФД, наносят удар по антиоксидантной защите эритроцитов, что приводит к их распаду (см. таблицу).

Гемолиз обычно продолжается в течение 24-72 часов и заканчивается к 4-7-м суткам. Особое внимание следует уделять назначению оксидативных препаратов кормящим женщинам, так как,

Таблица. Препараты, назначения которых следует избегать при дефиците Г6ФД

Название препарата Область применения

Флутамид Антиандроген, при раке простаты

Метиленовый синий Антидот при ятрогенной метге-моглобинемии

Налидиксовая кислота Антибиотик

Нитрофураны Антибактериальные средства

Феназопирамид Анальгетик

Примахин Антималярийное средство

Сульфаниламид и его производные Антибактериальные средства

Многие другие

секретируясь с молоком, они способны спровоцировать гемолиз у ребёнка с дефицитом Г6ФД.

Хотя у пациентов, имеющих в анамнезе эпизод гемолиза после приёма в пищу бобовых, можно заподозрить дефицит Г6ФД, не все из них будут развивать подобную реакцию в дальнейшем.

Инфекция - наиболее частая причина развития острого гемолиза у Г6ФД-дефицитных пациентов, хотя точный механизм его не ясен. Предполагается, что лейкоциты могут высвобождать свободные радикалы кислорода из фаголизосом, что является причиной оксидативного стресса для эритроцитов. Наиболее часто обуславливают развитие гемолиза сальмонеллёзная, риккетсиальная инфекция, бета-гемолитический стрептококк, кишечная палочка, вирусные гепатиты, вирус гриппа типа А.

Хронический гемолиз

При хронической гемолитической анемии, которая обычно обусловлена спорадическими мутациями, гемолиз происходит в течение метаболизма эритроцитов. Однако в условиях оксидативного стресса возможно развитие острого гемолиза.

Иммунодефицит

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа - фермент, который встречается во всех аэробных клетках. Ферментативная недостаточность наиболее ярко проявляется в эритроцитах, однако у пациентов с дефицитом Г6ФД страдают не только эритроцитар-ные функции. Нейтрофилы используют активные формы кислорода для внутри- и внеклеточного киллинга инфекционных агентов. Поэтому для нормального функционирования нейтрофилов необходимо достаточное количество НаДФН для обеспечения антиоксидантной защиты активированной клетки. При недостаточности НАДФН наблюдается раннее апоптозирование нейтрофилов, что в свою очередь ведёт к неадекватному ответу на некоторые инфекции. Так, например, риккет-сиоз у таких пациентов протекает в фульминант-ной форме, с развитием ДВС-синдрома и высокой частотой летального исхода. По данным литературы, при исследованиях in vitro индукция апо-птоза в Г6ФД-дефицитных клетках значительно выше по сравнению с контролем. Отмечается корреляция между усилением апоптоза и числом «по-

ломок» при «удвоении» ДНК. Однако нарушения, возникающие при недостаточности антиоксидантной защиты в гранулоцитах и лимфоцитах, изучены мало.

В основу лечения пациентов с дефицитом Г6ФД должен быть положен принцип избегания возможных триггерных факторов с целью предупреждения развития острого гемолиза.

Гипербилирубинемия новорождённых, как правило, не требует особого подхода в терапии. Как правило, назначение фототерапии дает быстрый положительный эффект. Однако у пациентов с дефицитом Г6ФД необходим контроль уровня билирубина в сыворотке крови. При повышении до 300 ммоль/л показано проведение заменного переливания крови для предупреждения развития ядерной желтухи и наступления необратимых нарушений со стороны ЦНС.

Терапия при остром гемолизе у пациентов с дефицитом Г6ФД не отличается от таковой при гемолизе другого генеза. При массивном распаде эритроцитов может быть показана гемотрансфу-зия для нормализации газообмена в тканях

Очень важно избегать назначения оксидатив-ных препаратов, способных вызывать острый гемолиз и приводить к ухудшению состояния. При диагностировании мутации у гетерозиготной женщины целесообразно проведение пренаталь-ной диагностики у плода мужского пола.

1. Ruwende C., Hill A. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and malaria // J Mol Med 1998;76:581-8.

2. Glucose 6 phosphate dehydrogenase deficiency. Accessed July 20, 2005, at: http://www.malariasite.com/malaria/g6pd.htm.

3. Beutler E. G6PD deficiency // Blood 1994;84:3613-36.

4. Iwai K., Matsuoka H., Kawamoto F., Arai M., Yoshida S., Hirai M., et al. A rapid single-step screening method for glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in field applications // Japanese Journal of Tropical Medicine and Hygiene 2003;31:93-7.

5. Reclos G.J., Hatzidakis C.J., Schulpis K.H. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency neonatal screening: preliminary evidence that a high percentage of partially deficient female neonates are missed during routine screening // J Med Screen 2000;7:46-51.

6. Kaplan M., Hammerman C., Vreman H.J., Stevenson D.K., Beutler E. Acute hemolysis and severe neonatal hyperbilirubinemia in glucose-6-phos-phate dehydrogenase-deficient heterozygotes // J Pediatr 2001;139:137-40.

7. Corchia C., Balata A, Meloni G.F., Meloni T. Favism in a female newborn infant whose mother ingested fava beans before delivery // J Pediatr 1995;127:807-8.

8. Kaplan M., AbramovA. Neonatal hyperbilirubinemia associated with glu-cose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in Sephardic-Jewish neonates: incidence, severity, and the effect of phototherapy // Pediatrics 1992;90:401-5.

9. Spolarics Z., Siddiqi M., Siegel J.H., Garcia Z.C., Stein D.S., Ong H., et al. Increased incidence of sepsis and altered monocyte functions in severely injured type A- glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient African American trauma patients // Crit Care Med 2001;29:728-36.

10. Vulliamy T.J., Beutler E., Luzzatto L. Variants of glucose 6-phosphate dehydrogenase are due to missense mutations spread throughout the coding region of the gene // Hum Mutat 1993; 2,159-67.

Входящий в пентозофосфатный путь, метаболический путь, обеспечивающий образование клеточного НАДФ-H из НАДФ+. НАДФ-H необходим для поддержания уровня восстановленного глутатиона в клетке, синтеза жирных кислот и изопреноидов. У человека наследственное нарушение активности Г6ФД, или недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы , приводит к гемолитической несфероцитарной анемии.

Реакция

Основная катализируемая реакция:

D-глюкозо-6-фосфат + NADP + ↔ D-глюконо-1,5-лактон-6-фосфат + NADPH

Структура

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа" в других словарях:

глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа - Фермент, катализирующий окисление глюкозо 6 фосфата с образованием восстановленного НАДФ; одна из наиболее известных наследственных патологий дефицит Г. 6 ф.; Г. 6 ф. часто используется в качестве популяционно генетического маркера (G 6 PDH, G 6… … Справочник технического переводчика

Glucose 6 phosphate dehydrogenase, G6PD глюкозо 6 фосфатдегидрогеназа [КФ 1.1.1.49]. Фермент, катализирующий окисление глюкозо 6 фосфата с образованием восстановленного НАДФ; одна из наиболее известных наследственных патологий дефицит Г. 6 ф.… … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

I (sanguis) жидкая ткань, осуществляющая в организме транспорт химических веществ (в т.ч. кислорода), благодаря которому происходит интеграция биохимических процессов, протекающих в различных клетках и межклеточных пространствах, в единую систему … Медицинская энциклопедия

Glucose 6 phosphate dehydrogenase. См. глюкозо 6 фосфатдегидрогеназа. (

Что такое Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

В отличие от микросфероцитоза она характеризуются нормальной формой эритроцитов с тенденцией к макропланоцитозу, нормальной или повышенной осмотической резистентностью эритроцитов, рецессивным типом наследования, отсутствием эффекта от спленэктомии.

Что провоцирует Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

Согласно сведениям ВОЗ, в мире насчитывается около 100 миллионов человек с дефицитом активности Г-6-ФДГ. Наиболее часто эта аномалия встречается в странах Средиземноморского побережья (Италия, Греция), в некоторых странах Латинской Америки и Африки. В СНГ дефицит Г-6-ФДГ наиболее распространен среди жителей Азербайджана. Кроме того, носительство патологического гена описано у таджиков, грузин, русских. У детей с недостаточностью Г-6-ФДГ может проявиться фавизм. Дефицит Г-6-ФДГ наследуется по рецессивному типу, сцепленному с полом, в связи с чем клинические проявления данной патологии наблюдаются преимущественно у мужчин. При низкой активности Г-6-ФДГ в эритроцитах нарушаются процессы восстановления никотинамиддинуклеотидфосфата (НАДФ) и превращения окисленного глютатиона в восстановленный, предохраняющий эритроцит от разрушающего действия потенциальных гемолитических агентов (фенилгидразин, некоторые медикаменты, бобовые и т.д.). Гемолиз происходит преимущественно внутрисосудисто. Кожа и внутренние органы желтушны. Отмечается увеличение и полнокровие печени и селезенки, умеренное увеличение и набухание почек. Микроскопически в почечных канальцах обнаруживают гемоглобинсодержащие цилиндры. В печени и селезенке наблюдается макрофагальная реакция с наличием в макрофагах гемосидерина.

Патогенез (что происходит?) во время Гемолитической анемии, связанной с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

В основе патогенеза несфероцитарных гемолитических анемий лежит дефицит активности некоторых ферментов эритроцитов, в результате чего эритроциты становятся чувствительными к воздействию различных веществ растительного происхождения, лекарственных средств.

Симптомы Гемолитической анемии, связанной с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

Как правило, дефицит Г-6-ФДГ не проявляется клинически без воздействия различных гемолитических агентов. Спровоцировать гемолитический криз могут противомалярийные препараты, сульфаниламиды, анальгетики, некоторые химиопрепараты (фурадонин, ПАСК), витамин К, растительные продукты (бобовые, стручковые). Выраженность гемолитического процесса зависит от степени дефицита Г-6-ФДГ и от дозы принятого препарата. Гемолиз наступает не сразу, а через 2 - 3 дня после приема препаратов. В тяжелых случаях у больных появляется высокая температура резкая слабость, боли в животе и спине, обильная рвота. Отмечается выраженная одышка, сердцебиение, нередко развитие коллаптоидного состояния. Характерным симптомом является выделение темной мочи, имеющей иногда черный цвет, что связанно с внутрисосудистым распадом эритроцитов и выделением с мочой гемосидерина. В некоторых случаях вследствие закупорки почечных канальцев продуктами распада гемоглобина и резкого снижения клубочковой фильтрации возможно развитие острой почечной недостаточности. При объективном исследовании отмечается желтушная окраска кожных покровов и слизистых оболочек, увеличение селезенки, реже печени. Через неделю гемолиз прекращается, независимо от того, продолжается прием препарата или нет.

Диагностика Гемолитической анемии, связанной с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

В течение первых двух суток гемолитического криза у больных развивается выраженная нормохромная анемия с падением гемоглобина до 30 г/л и ниже. Отмечается высокий ретикулоцитоз, наличие нормоцитов в крови. Особенностью эритроцитов является присутствие в них телец Гейнца, представляющих собой денатурированный гемоглобин и выявляющихся при суправитальной окраске. Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная или повышена. Со стороны белой крови во время криза отмечается лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов и более молодых форм. В костном мозге наблюдается гиперплазия эритроидного ростка и явления эритрофагоцитоза. Диагноз острой гемолитической анемии, связанной с дефицитом Г-6-ФДГ, ставится на основании типичной клинико-гематологической картины острого внутрисосудистого гемолиза, связи заболевания с приемом лекарств и данных лабораторных исследований, выявляющих снижение активности Г-6-ФДГ в эритроцитах больных, а иногда их родственников. При диагностике необходимо учитывать географическую распространенность дефицита Г-6-ФДГ.

Лечение Гемолитической анемии, связанной с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

Основным методом лечения острой гемолитической анемии при выраженном падении содержания гемоглобина являются повторные переливания свежецитратной одногруппной крови по 250 - 500 мл 1 - 2 раза в неделю внутривенные вливания больших количеств физиологического раствора или 5 % раствора глюкозы. В качестве противошоковых препаратов применяют морфин, преднизолон, промедол. Из сосудистых средств используют кордиамин, камфору. При развитии острой почечной недостаточности проводят обычный комплекс терапевтических мероприятий, при отсутствии эффекта показано проведение гемодиализа. При нетяжелых гемолитических кризах в качестве антиоксидантного препарата назначают эревит внутримышечно по 2 мл 2 раза в день.

Профилактика Гемолитической анемии, связанной с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

Профилактика гемолитических кризов заключается в тщательном сборе анамнеза перед назначением средств, способных спровоцировать гемолитический криз при дефиците Г-6-ФДГ. При необходимости применения этих препаратов у лиц с дефицитом Г-6-ФДГ рекомендуется использовать средства для восстановления глютатиона. С этой целью применяют ксилит в суточной дозе 30 г в комбинации с рибофлавином в дозе 0,03 г в течение 1 - 2 месяцев. Прогноз неблагоприятен при развитии анурии и почечной недостаточности. При молниеносных формах заболевания смерть наступает от шока или острой аноксии.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

Гематолог

Акции и специальные предложения

Медицинские новости

14.11.2019

Специалисты сходятся во мнении, что необходимо привлечение внимания общественности к проблемам сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые из них являются редкими, прогрессирующими и трудно диагностируемыми. К таким относится, например, транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия

14.10.2019

12, 13 и 14 октября, в России проходит масштабная социальная акция по бесплатной проверке свертываемости крови - «День МНО». Акция приурочена к Всемирному дню борьбы с тромбозами. 05.04.2019

Заболеваемость коклюшем в РФ за 2018 г. (в сравнении с 2017 г.) выросла почти в 2 раза 1, в том числе у детей в возрасте до 14 лет. Общее число зарегистрированных случаев коклюша за январь-декабрь выросло с 5 415 случаев в 2017 г. до 10 421 случаев за аналогичный период в 2018 г. Заболеваемость коклюшем неуклонно растет с 2008 года...

Медицинские статьи

Почти 5% всех злокачественных опухолей составляют саркомы. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрым распространением гематогенным путем и склонностью к рецидивам после лечения. Некоторые саркомы развиваются годами, ничем себя не проявляя...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем

Самой распространенной ферментопатией является дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - выявлен приблизительно у 300 млн человек; на втором месте дефицит активности пируваткиназы, обнаруженный у нескольких тысяч пациентов в популяции; остальные типы ферментных дефектов эритроцитов встречаются редко.

Распространенность

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы неравномерно распределен среди населения разных стран: чаще всего встречается у жителей европейских государств, расположенных на побережье Средиземного моря (Италия, Греция), у евреев-сефардов, а также в Африке и Латинской Америке. Недостаток глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы широко регистрируется в бывших малярийных районах Средней Азии и Закавказья, особенно в Азербайджане. Известно, что больные тропической малярией, имеющие дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, реже погибали, поскольку эритроциты с недостаточностью фермента содержали меньше малярийных плазмодиев, чем нормальные эритроциты. Среди русского населения дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы встречается приблизительно у 2 % людей.

Хотя недостаточность данного фермента встречается повсеместно, степень выраженности дефицита варьирует у разных этнических групп. Установлены следующие варианты недостаточности фермента в эритроцитах: А + , А" , В + , В" и вариант Canton.

• Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В + - нормальный (100 % активность Г-б-ФД), наиболее распространен у европейцев.
• Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В" - средиземноморский; активность эритроцитов, содержащих этот фермент, крайне низкая, часто менее 1 % от нормы.
• Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы А + - активность ферментов в эритроцитах почти нормальная (90 % активности варианта В +)
• Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназыД А" - африканский, активность фермента в эритроцитах составляет 10-15 % от нормы.
• Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Canton - у жителей Юго-восточной Азии; активность фермента в эритроцитах снижена значительно.

Интересно отметить, что «патологический» фермент варианта А" по электофоретической подвижности и некоторым кинетическим свойствам очень близок с нормальными вариантами глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В + и А + . Различия между ними заключаются в стабильности. Оказалось, что в юных эритроцитах активность фермента варианта А почти не отличается от таковой варианта В. Однако в зрелых эритроцитах картина резко меняется. Это связано с тем, что период полужизни в эритроцитах фермента варианта А приблизительно в 5 раз (13 дней) меньше, чем ферменты варианта В (62 дня). То есть недостаточная активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы варианта А" является результатом значительно более быстрой, чем в норме, денатурации фермента в эритроцитах.

Частота разных типов недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы колеблется в различных странах. Поэтому частота лиц, «отвечающих» гемолизом на действие провоцирующих факторов, варьирует от 0 до 15 %, а в некоторых местностях достигает 30 %.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наследуется рецессивно, сцеплена с Х-хромосомой. Женщины могут быть как гомозиготными (активность фермента в эритроцитах отсутствует), так и гетерозиготными (активность фермента составляет 50 %) носителями дефекта. У мужчин активность фермента обычно ниже 10 /о, что обусловливает выраженные клинические проявления болезни.

Патогенез глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа - первый фермент пентозофосфатного гликолиза. Основная функция фермента заключается в восстановлении НАДФ до НАДФН, необходимого для перехода окисленного глутатиона (GSSG) в восстановленную форму. Восстановленный глутатион (GSH) требуется для связывания активных форм кислорода (перекисей). Пентозофосфатный гликолиз обеспечивает клетку энергией.

Недостаточность активности фермента снижает энергетические запасы клетки и приводит к развитию гемолиза, тяжесть которого зависит от количества и варианта глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В зависимости от тяжести дефицита выделяют 3 класса вариантов Г-6-ФД. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы сцеплен с Х-хромосомой, наследуется рецессивно. Больные мужского пола всегда гемизиготны, женского - гомозиготны.

Наиболее важная функция пентозного цикла состоит в обеспечении достаточного образования восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) для превращения окисленной формы глутамина в восстановленную. Этот процесс необходим для физиологической дезактивации соединений окислителей, таких как перекись водорода, накапливающихся в эритроците. При снижении уровня восстановленного глутатиона или активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, необходимого для поддержания его в восстановленной форме, под влиянием перекиси водорода происходит окислительное денатурирование гемоглобина и белков мембраны. Денатурированный и преципитированный гемоглобин находится в эритроците в виде включений - телец Гейнца-Эрлиха. Эритроцит с включениями быстро удаляется из циркулирующей крови либо путем внутрисосудистого гемолиза, либо тельца Гейнца с частью мембраны и гемоглобина фагоцитируются клетками ретикулоэндотелиальной системы и эритроцит приобретает вид «надкусанного» (дегмацит).

Симптомы глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Заболевание может обнаруживаться у ребенка любого возраста. Выявляют пять клинических форм проявления недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах.

1. Гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с серологическим конфликтом (групповой или Rh-несовместимостью).

Ассоциируется с вариантами глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В (средиземноморский) и Canton.

Наиболее часто встречается у новорожденных итальянцев, греков, евреев, китайцев, таджиков, узбеков. Возможными провоцирующими факторами заболевания являются прием матерью и ребенком витамина К; использование при обработке пупочной ранки антисептиков или красителей; использование пеленок, обработанных нафталином.

У новорожденных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах наблюдается гипербилирубинемия с признаками гемолитической анемии, но доказательства серологического конфликта между матерью и ребенком обычно отсутствуют. Выраженность гииербилирубинемии может быть различной, возможно развитие билирубиновой энцефалопатии.

1. Хроническая несфероцитарная гемолитическая анемия

Встречается преимущественно у жителей Северной Европы.

Наблюдается у детей более старшего возраста PI взрослых; усиление гемолиза отмечается под влиянием интеркуррентных инфекций и после приема лекарств. Клинически отмечается постоянная умеренная бледность кожи, легкая иктеричность, незначительная спленомегалия.

1. Острый внутрисосудистый гемолиз.

Возникает у внешне здоровых детей после приема лекарств, реже в связи с вакцинацией, вирусной инфекцией, диабетическим ацидозом.

В настоящее время установлено 59 потенциальных гемолитиков при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. К группе лекарственных средств, обязательно вызывающих гемолиз, относятся: противомалярийные препараты, сульфаниламидные препараты, нитрофураны.

Острый внутрисосудистый гемолиз развивается, как правило, через 48-96 ч после приема больным лекарственного препарата, обладающего окислительными свойствами.

Лекарственные препараты, вызывающие гемолиз у лиц с недостаточностью активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах

Выраженность гемолиза варьирует в зависимости от степени недостаточности фермента и дозы принятого препарата.

Клинически во время острого гемолитического криза общее состояние ребенка тяжелое, отмечаются сильная головная боль, фебрильная лихорадка. Кожные покровы и склеры бледно-иктеричные. Печень чаще всего увеличенная и болезненная; селезенка не увеличена. Наблюдаются повторная рвота с примесью желчи, интенсивно окрашенный стул. Типичный симптом острого внутрисосудистого гемолиза - появление мочи цвета черного пива или крепкого раствора перманганата калия. При очень интенсивном гемолизе возможно развитие острой почечной недостаточности и ДВС-синдрома, которые могут привести к летальному исходу. После отмены препаратов, вызывающих криз, гемолиз постепенно прекращается.

1. Фавизм.

Связан с употреблением в пищу конских бобов (Vicia fava) или вдыханием цветочной пыльцы некоторых бобовых. Фавизм может возникать при первом контакте с бобами или наблюдаться у лиц, которые ранее употребляли эти бобы, но проявлений болезни не имели. Среди больных преобладают мальчики. Фавизмом чаще заболевают дети в возрасте от 1 до 5 лет, у детей раннего возраста процесс протекает особенно тяжело. Рецидивы заболевания возможны в любом возрасте. Промежуток времени между употреблением конских бобов и развитием гемолитического криза составляет от нескольких часов до нескольких дней. Развитию криза могут предшествовать продромальные признаки: слабость, озноб, головная боль, сонливость, боли в пояснице, животе, тошнота, рвота. Острый гемолитический криз характеризуется бледностью, желтухой, гемоглобинурией, сохраняющейся до нескольких дней.

1. Бессимптомная форма.

Лабораторные данные

В гемограмме больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы выявляют нормохромную гиперрегенераторную анемию различной тяжести. Ретикулоцитоз может быть значительным, в некоторых случаях достигая 600-800 %, появляются нормоциты. Отмечается анизопойкилоцитоз, базофильная пунктация эритроцитов, полихромазия, иногда могут быть видны осколки эритроцитов (шизоциты). В самом начале гемолитического криза, а также в периоде компенсации гемолиза после специальной окраски мазка крови, в эритроцитах можно обнаружить тельца Гейнца-Эрлиха. В период криза, кроме того, отмечается лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.

Биохимически наблюдается повышение концентрации билирубина за счет непрямого, резкое увеличение уровня свободного гемоглобина плазмы, гипогаптоглобинемия.

В костномозговом пунктате выявляется резкая гиперплазия эритроидного ростка, количество эритроидных клеток может достигать 50-75 % от общего числа миелокариоцитов, обнаруживаются явления эритрофагоцитоза.

Для верификации недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах используют методы прямого определения активности фермента в эритроците. Исследование проводят в периоде компенсации гемолиза.

Для подтверждения наследственной природы заболевания активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы необходимо определить и у родственников больного.

Дифференциальный диагноз

Проводится с вирусным гепатитом, другими ферментопатиями, аутоиммунной гемолитической анемией.

Лечение глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Необходимо исключить приём лекарственных препаратов, провоцирующих гемолиз. Рекомендуют приём фолиевой кислоты.

При снижении концентрации гемоглобина менее 60 г/л проводят заместительную терапию эритроцитарной массой (требования к качеству и расчёт объёма эритроцитарной массы представлены ниже).

Дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) - наиболее распространенная наследственная аномалия эритроцитов, приводящая к гемолитическим кризам (обострение в результате интенсивного разрушения эритроцитов), связанная с приемом ряда лекарств. Вне криза (обострения) самочувствие и состояние человека с данным заболеванием полностью компенсировано. Известно, что ряд лекарств, прежде всего противомалярийные средства, могут вызывать у некоторых лиц острую гемолитическую анемию. Непереносимость лекарств нередко наблюдается у членов одной семьи. Установлено, что после гемолитического криза у людей в эритроцитах появляются крупные включения, которые носят название телец Гейнца. После помещения эритроцитов лиц, перенесших острый гемолитический криз, обусловленный приемом какого-либо лекарства, в пробирку с веществом ацетилфенилгидразин, в эритроцитах появляется много телец Гейнца (намного больше, чем у здоровых людей). Первое описание дефицита активности фермента Г-6-ФД относится к 1956 г. Низкая активность фермента была обнаружена у лиц, принимавших с профилактической целью противомалярийный препарат примахин. При этом развивался острый гемолитический криз. Независимо от этих исследований, другой ученый в 1957 г. обнаружил дефицит этого же фермента в эритроцитах молодого человека из Ирана, у которого периодически бывали гемолитические кризы без приема каких-либо лекарств.

Передается дефицит активности этого фермента всегда сцепленно с Х-хромосомой. Сцепленность мутантного гена с полом дает значительное преобладание мужчин среди лиц с данным заболеванием. Она проявляется у мужчин, унаследовавших данную патологию от матери с ее Х-хромосомой, у женщин, унаследовавших болезнь от обоих родителей, и у части женщин, унаследовавших заболевание от одного из родителей.

Наиболее часто дефицит Г-6-ФД встречается в странах Европы, находящихся на побережье Средиземного моря - в Греции, в Италии. Широко распространен дефицит активности фермента в некоторых странах Латинской Америки и Африки.

Первый этап обмена лекарственного препарата в организме заключается в его переходе в активную форму, которая может вызвать изменения в структуре мембраны эритроцита. Активная форма лекарства вступает во взаимодействие с гемоглобином. При этом образуется некоторое количество перекиси водорода. У здоровых людей острый гемолитический криз развивается при введении значительного количества лекарства (токсическая доза). Криз может возникнуть тогда, когда системы восстановления не в состоянии справиться с избытком перекиси водорода, образующейся в эритроцитах. При этом в красных клетках крови появляются тельца Гейнца. Селезенка освобождает эритроциты от этих телец, при этом теряется часть поверхности эритроцитов, что приводит к их преждевременной гибели.

Эксперты Всемирной организации здравоохранения подразделяют варианты дефицита фермента Г-6-ФД на 4 класса в соответствии с возникающими проявлениями и уровнем активности фермента в эритроцитах.

1-й класс - варианты, которые сопровождаются хронической гемолитической анемией.

2-й класс - варианты с уровнем активности фермента в эритроцитах 0-10% от нормы, носительство которых обусловливает отсутствие гемолитической анемии вне обострения, а обострения связаны с приемом лекарств или употреблением в пищу конских бобов.

3-й класс - варианты с уровнем активности фермента в эритроцитах 10-60% от нормы, при которых могут быть легкие признаки гемолитической анемии, связанные с приемом лекарств.

4-й класс - варианты с нормальным или близким к норме уровнем активности фермента без каких-либо проявлений.

Гемолитическая анемия при рождении ребенка бывает при дефиците фермента Г-6-ФД как 1-го, так и 2-го класса. Активность Г-6-ФД в эритроцитах не всегда соответствует тяжести возникающих проявлений болезни. При многих вариантах 1-го класса определяется 20-30%-ная активность фермента, а при нулевой активности у некоторых носителей не наблюдается никаких проявлений болезни. Это связано, во-первых, со свойствами самих мутантных ферментов, а во-вторых, со скоростью обезвреживания лекарств в печени.

Чаще всего дефицит активности фермента Г-6-ФД не дает никаких проявлений без провокации. В большинстве случаев гемолитические кризы начинаются после приема некоторых лекарств, в первую очередь сульфаниламидных препаратов (норсульфазол, стрептоцид, сульфадиметоксин, альбуцид натрий, этазол, бисептол), противомалярийных средств (примахин, хинин, акрихин), нитрофурановых производных (фуразалидон, фурадонин, фурагин, 5-НОК, неграм, невиграмон), препаратов для лечения туберкулеза (тубазид, фтивазид), противоглистного препарата ниридазола (амбилхар). При дефиците активности фермента Г-6-ФД можно использовать противомалярийный препарат делагил, а из сульфаниламидных препаратов - только фталазол. Некоторые препараты в больших дозах вызывают гемолитические кризы, а в малых могут быть использованы при дефиците активности фермента Г-6-ФД. К таким лекарствам относятся ацетилсалициловая кислота (аспирин), амидопирин, фенацетин, левомицетин, стрептомицин, артан, противодиабетические сульфаниламидные препараты.

Проявления болезни могут возникать на 2-3-й сутки от начала приема лекарства. Вначале появляются легкое желтое окрашивание глаз, моча становится темной. Если в этот период прекратить прием лекарства, то тяжелый гемолитический криз не развивается, в противном случае на 4-е или 5-е сутки может возникнуть гемолитический криз с выделением мочи черного, иногда бурого, цвета, что связано с распадом эритроцитов внутри кровеносных сосудов. Содержание гемоглобина в этот период может снизиться на 20-30 г/л и более. При тяжелом течении болезни повышается температура, появляются резкая головная боль, боли в конечностях, рвота, иногда понос. Возникает одышка, снижается артериальное давление. Часто увеличивается селезенка, иногда печень.

В редких случаях массивный распад эритроцитов провоцирует внутрисосудистое свертывание крови с образованием тромбов, закрывающих просвет сосудов. Это, в свою очередь, может привести к нарушению кровообращения в почках и развитию острой почечной недостаточности.

При исследовании крови выявляется анемия с повышением количества незрелых форм эритроцитов (ретикулоцитов). Увеличивается количество лейкоцитов. Иногда, особенно у детей, количество лейкоцитов может стать очень большим (100 х 10 9 /л и выше). Уровень тромбоцитов обычно не меняется. При специальном исследовании эритроцитов в период тяжелого обострения болезни выявляют большое количество телец Гейнца. В результате выраженного разрушения эритроцитов в сыворотке крови повышается содержание свободного гемоглобина, часто повышено содержание билирубина. В моче также появляется гемоглобин.

У детей чаще наблюдаются тяжелые гемолитические кризы, чем у взрослых. При выраженном дефиците активности фермента Г-6-ФД гемолитические кризы иногда возникают сразу после рождения. Это гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с иммунологическим конфликтом между ним и матерью. Она может протекать так же тяжело, как и гемолитическая анемия, связанная с резус-несовместимостью матери и ребенка, способна спровоцировать тяжелую желтуху с тяжелейшим поражением центральной нервной системы.

Гемолитические кризы при дефиците активности фермента Г-6-ФД иногда возникают при инфекционных заболеваниях (грипп, сальмонеллез, вирусный гепатит), независимо от приема лекарств, могут быть спровоцированы обострением при сахарном диабете или развитием почечной недостаточности.

У небольшой части лиц с дефицитом активности фермента Г-6-ФД имеется постоянная гемолитическая анемия, связанная с приемом лекарств. В этих случаях происходит небольшое увеличение селезенки, гемоглобин снижается не столь сильно, несколько повышается уровень билирубина в крови. У таких людей болезнь может обостряться либо после приема указанных выше лекарств, либо при инфекционных заболеваниях.

У некоторых лиц с недостаточностью Г-6-ФД развивается гемолитическая анемия, связанная с употреблением в пищу конских бобов, - фавизм. Проявления фавизма складываются из признаков быстрого разрушения эритроцитов, наступающего быстрее, чем после приема лекарств, и расстройств пищеварения, связанных с непосредственным влиянием конских бобов на кишечник. Гемолитические кризы возникают через несколько часов после употребления бобов, реже через 1-2 дня, их тяжесть зависит от количества съеденных бобов. Фавизм чаще осложняется почечной недостаточностью. Летальность при фавизме выше, чем при формах, обусловленных приемом лекарств. При вдыхании цветочной пыльцы гемолитические кризы чаще бывают легкими, но возникают через несколько минут после контакта с пыльцой.

Описаны единичные гемолитические кризы, обусловленные приемом мужского папоротника, употреблением в пищу черники, голубики.

Основой для выявления недостаточности фермента Г-6-ФД является определение активности фермента при помощи специальных методов исследования.

Лечение недостаточности фермента Г-6-ФД необходимо лишь при выраженных признаках острого разрушения эритроцитов. При постоянной гемолитической анемии при дефиците активности Г-6-ФД 1-го класса иногда производят удаление селезенки. При нетяжелых гемолитических кризах с небольшим потемнением мочи, легкой желтизной склер и нерезким снижением гемоглобина требуются отмена вызвавшего криз лекарства, прием рибофлавина по 0,015 г 2-3 раза вдень, ксилита по 5-10 г 3 раза в день, препаратов витамина Е.

При выраженных признаках внутрисосудистого распада эритроцитов, особенно при фавизме, необходима профилактика острой почечной недостаточности. Профилактика почечной недостаточности проводится только в условиях стационара или отделения реанимации и интенсивной терапии и зависит от тяжести состояния.

Эритроциты переливают только при резко выраженной анемии.

Профилактика гемолитических кризов сводится к отказу от приема препаратов, способных вызвать обострение болезни. В этом случае такие препараты необходимо заменить на аналоги, что должен сделать лечащий врач.

Прогноз . Лица с дефицитом фермента Г-6-ФД практически здоровы, и при соблюдении профилактических мер могут быть здоровыми на протяжении всей жизни. Работоспособность у таких людей не страдает. Хроническая гемолитическая анемия, связанная с дефицитом Г-6-ФД, обычно нетяжелая. Как правило, работоспособность полностью сохраняется. Прогноз при острых гемолитических кризах зависит от быстроты отмены лекарственного препарата, вызвавшего гемолитический криз, возраста, состояния сердечно-сосудистой системы. При фавизме прогноз хуже, но профилактические мероприятия делают летальность небольшой даже в случаях, осложнившихся острой почечной недостаточностью.