Краткое описание:

Пептидная регуляция в организме осущестувляется с помощью регуляторных пептидов (РП), состоящих всего из 2-70 аминокислотных остатков в отличие от более длинных белковых цепочек. Существует специальная научная дисциплина - пептидомика - изучающая пулы пептидов в тканях.

Пептидная регуляция в организме осущестувляется с помощью регуляторных пептидов (РП), состоящих всего из 2-70 аминокислотных остатков в отличие от более длинных белковых цепочек.

Пептидный «фон», присутствующий во всех тканях, традиционно воспринимался раньше просто как «обломки» функциональных белков, но оказалось, что он выполняет важную регуляторную функцию в организме. «Теневые» пептиды формируют глобальную систему биорегуляции (в виде хеморегуляции) и гомеостаза, - возможно, более древнюю, чем эндокринная и нервная системы.

В частности, эффекты, оказываемые пептидным «фоном», могут проявляться уже на уровне отдельной клетки, в то время как невозможно себе представить работу нервной или эндокринной системы в одноклеточном организме.

Определение понятия

Пептиды - это гетерополимеры, мономером которых являются остатки аминокислот, соединённые между собой пептидной связью.

Пептиды можно образно назвать «младшими братьями» белков, т.к. они состоят из тех же мономеров, что и белки - аминокислот. Но если такая полимерная молекула состоит более чем из 50 аминокислотных остатков - то это белок, а если менее - то пептид.

Большинство хорошо известных биологических пептидов (а их не так уж много) являются нейрогормонами и нейрорегуляторами. Основные пептиды с известной функцией в человеческом организме - пептиды тахикининового ряда, вазоактивные интестинальные пептиды, панкреатические пептиды, эндогенные опиоиды, кальцитонин и некоторые другие нейрогормоны. Кроме этого, важную биологическую роль играют антимикробные пептиды, секретируемые как животными, так и растениями (встречаются, например, в семенах или в слизи лягушек), а также антибиотики пептидной природы.

Но оказалось, что кроме этих пептидов, обладающих вполне определёнными функциями, ткани живых организмов содержат довольно мощный пептидный «фон», состоящий в основном из фрагментов более крупных функциональных белков, имеющихся в организме. Долгое время поэтому считалось, что такие пептиды - всего лишь «обломки» рабочих молекул, которые организм ещё не успел «подчистить». Однако в последнее время становится понятно, что этот «фон» играет важную роль в поддержании гомеостаза (тканевого биохимического равновесия) и регуляции множества жизненно важных процессов самого общего характера - таких как рост, дифференциация и восстановление клеток. Не исключено даже, что система биорегуляции на основе пептидов - эволюционный «предшественник» более современных эндокринной и нервной систем.

Изучением роли пептидных «пулов» стала заниматься специальная научная дисциплина - пептидомика .

Молекулярные пулы биомолекул выстраиваются в закономерном порядке.

Молекулярные пулы биомолекул

Генóм (совокупность генов) →

Транскриптóм (совокупность транскриптов, полученных на основе генов путём транскрипции) →

Протеóм (совокупность протеинов-белков, полученных на основе транскриптов путём трансляции) →

Пептидóм (совокупность пептидов, полученных на основе расщепления белков).

Таким образом, пептиды находятся в самом конце молекулярной цепочки информационно взаимосвязанных биомолекул.

Один из первых активных пептидов был получен из болгарской простокваши, которую в своё время высоко ценил ещё И.И. Мечников. Компонент клеточной стенки бактерий простокваши - глюкозаминил-мурамил- дипептид (ГМДП), - оказывает на организм человека иммуностимулирующее и противоопухолевое действие. Он был открыт при изучении кисломолочной бактерии Lactobacillus bulgaricus (болгарская палочка). Фактически, этот элемент бактерии представляет для иммунной системы как бы «образ врага», мгновенно запускающий каскад поиска и удаления патогена из организма. Кстати, быстрый ответ - неотъемлемое свойство врождённого иммунитета, в отличие от адаптивной реакции, требующей до нескольких недель, чтобы «развернуться» полностью. На основе ГМДП был создан лекарственный препарат ликопид, применяющийся сейчас для широкого спектра показаний, связанных в основном с иммунодефицитами и инфекционными заражениями - сепсисом, перитонитом, синуситами, эндометритами, туберкулёзом, а также при различных видах лучевой и химиотерапии.

В начале 1980-х годов стало понятно, что роль пептидов в биологии сильно недооценена - их функции много шире, чем у всем известных нейрогормонов. Прежде всего, обнаружилось, что пептидов в цитоплазме, межклеточной жидкости и тканевых экстрактах много больше, чем считалось до того - как по массе, так и по числу разновидностей. Более того, состав пептидного «пула» (или «фона») в разных тканях и органах существенно отличается, и эти отличия сохраняются у разных особей. Число «свеженайденных» в тканях человека и животных пептидов в десятки раз превышало количество пептидов «классических» с хорошо изученными функциями. Таким образом, разнообразие эндогенных пептидов значительно превосходит известный ранее традиционный набор пептидных гормонов, нейромодуляторов и антибиотиков.

Точный состав пептидных пулов определить сложно, - прежде всего, потому, что число «участников» существенным образом будет зависеть от концентрации, которую считать значимой. При работе на уровне единиц и десятых долей наномоля (10−9 М) это несколько сотен пептидов, однако при увеличении чувствительности методик до пикомолей (10−12 М) число зашкаливает за десятки тысяч. Считать ли такие «минорные» компоненты за самостоятельных «игроков», или же принять, что они не имеют собственной биологической роли и представляют лишь биохимический «шум» - вопрос открытый.

Довольно хорошо изучен пептидный пул эритроцитов. Установлено, что внутри эритроцитов происходит «нарезание» гемоглобиновых α- и β-цепей на серию крупных фрагментов (всего выделено 37 пептидных фрагментов α-глобина и 15 - β-глобина) и, кроме того, эритроциты выделяют в окружающую среду множество более коротких пептидов. Пептидные пулы образуются и другими культурами клеток (трансформированными миеломоноцитами, клетками эритролейкемии человека и др.), т.е. продукция пептидов культурами клеток - широко распространённый феномен. В большинстве тканей 30–90% всех идентифицированных пептидов являются фрагментами гемоглобина , однако идентифицированы и другие белки, порождающие «каскады» эндогенных пептидов, - альбумин, миелин, иммуноглобулины и др. Для части «теневых» пептидов предшественников пока не найдено.

Свойства пептидома

1. Биологические ткани, жидкости и органы содержат большое число пептидов, образующих «пептидные пулы». Эти пулы образуются как из специализированных белков-предшественников, так из белков с иными, своими собственными, функциями (ферментов, структурных и транспортных белков и др.).

2. Состав пептидных пулов устойчиво воспроизводится при нормальных условиях и не обнаруживает индивидуальных отличий. Это значит, что у разных особей пептидóмы мозга, сердца, лёгких, селезёнки и других органов будет примерно совпадать, но между собой эти пулы будут достоверно различаться. У разных видов (по крайней мере, среди млекопитающих) состав аналогичных пулов также весьма схож.

3. При развитии патологических процессов, а также в результате стрессов (в том числе, длительного лишения сна) или применения фармакологических препаратов состав пептидных пулов меняется, и иногда довольно сильно. Это может использоваться для диагностики различных патологических состояний, в частности, такие данные есть для болезней Ходжкина и Альцгеймера.

Функции пептидома

1. Компоненты пептидóма участвуют в регуляции нервной, иммунной, эндокринной и других систем организма, причём их действие можно рассматривать как комплексное, - то есть, осуществляемое сразу всем ансамблем пептидов.

Таким образом, пептидные пулы осуществляют общую биорегуляцию в содружестве с другими системами на уровне всего организма.

2. Пептидный пул в целом регулирует долговременные процессы («долго» для биохимии - это часы, дни и недели), отвечает за поддержание гомеостаза и регулирует пролиферацию, гибель и дифференцировку составляющих ткань клеток.

3. Пептидный пул образует тканевой полифункциональный и полиспецифичный «биохимический буфер», который смягчает метаболические колебания, что позволяет говорить о новой, ранее неизвестной системе регуляции на основе пептидов. Этот механизм дополняет давно известные нервную и эндокринную системы регуляции, поддерживая в организме своеобразный «тканевой гомеостаз» и устанавливая равновесие между ростом, дифференцировкой, восстановлением и гибелью клеток.

Таким образом, пептидные пулы осуществляют местную тканевую регуляцию на уровне отдельной ткани.

Механизм действия тканевых пептидов

Один из главных механизмов действия коротких биологических пептидов - через рецепторы уже известных пептидных нейрогормонов. Сродство «теневых» тканевых пептидов к этим рецепторам очень низкое - в десятки или даже тысячи раз ниже, чем у «основных» специфических биолигандов. Но нужно принимать во внимание тот факт, что концентрация «теневых» пептидов примерно в такое же число раз выше. В результате оказываемый ими эффект может иметь ту же величину, что и для пептидных гормонов, а, учитывая широкий «биологический спектр» пептидного пула, можно сделать вывод об их важности в регуляторных процессах.

В качестве примера действия через «не свои» рецепторы можно привести геморфины - фрагменты гемоглобина, которые действуют на опиоидные рецепторы, аналогично «эндогенным опиатам» - энкефалину и эндорфину. Доказывается это стандартным для биохимии способом: добавление налоксона - антагониста опиоидных рецепторов, используемого в качестве антидота при передозировке морфина, героина или других наркотических анальгетиков. Налоксон блокирует действие геморфинов, что и подтверждает их взаимодействие с опиоидными рецепторами.
В то же время, мишени действия большинства «теневых» пептидов не известны. По предварительным данным, некоторые из них могут влиять на работу рецепторных каскадов и даже участвовать в «управляемой гибели» клетки - апоптозе.

Концепция пептидной регуляции постулирует участие эндогенных пептидов в качестве биорегуляторов в поддержании структурного и функционального гомеостаза клеточных популяций, которые сами содержат и продуцируют эти факторы.

Функции регуляторные пептидов

1. Регуляция экспрессии генов.
2. Регуляция синтеза белка.
3. Поддержание устойчивости к дестабилизирующим факторам внешней и внутренней среды.
4. Противодействие патологическим изменениям.
5. Препятствие возрастным изменениям.

Короткие пептиды, выделенные из различных органов и тканей, а также их синтезированные аналоги (ди-, три_, тетрапептиды) обладают выраженной тканеспецифической активностью в органотипической культуре тканей. Воздействие пептидов приводило к ткнеспецифиеской стимуляции синтеза белка в клетках тех органов, из которых эти пептиды были выделены.

Источник:
Хавинсон В.Х., Рыжак Г.А. Пептидная регуляция основных функций организма // Вестник Росздравнадзора, № 6, 2010. С. 58-62.

Регуляторные пептиды представляют собой короткие цепочки, включающие от 2 до 50-70 аминокислотных остатков, а более крупные пептидные молекулы принято относить к регуляторным белкам. РП синтезируются во всех органах и тканях организма, но практически все они так или иначе влияют на деятельность ЦНС. Многие РП вырабатываются и нейронами, и клетками периферических тканей. К настоящему времени обнаружено и описано не менее сорока семейств РП, каждое из которых включает от двух до десяти представителей пептидов.
РП нельзя относить исключительно к гормонам. Одни из них являются медиаторами или соседствуют в синаптических окончаниях с классическими медиаторами непептидной природы, выделяясь как совместно, так и раздельно. Другие РП действуют на группы клеток, расположенные вблизи от места секреции, т. е. являются модуляторами. Третьи РП распространяются на большие расстояния, регулируя функции различных систем организма, - это классические гормоны. Примерами таких гормонов могут быть окситоцин, вазопрессин, АКТГ, либерины и статины гипоталамуса, но для РП характерно воздействие не на один орган-мишень, а одновременно на многие системы организма. Вспомните о том, что стимулятор сокращения гладкой мускулатуры окситоцин одновременно является блокатором памяти, а регулятор функций коры надпочечников - АКТГ - усиливает внимание, стимулирует обучение, подавляет потребление пищи и
половое поведение. Свойство РП одновременно влиять на целый ряд физиологических процессов получило название полимодальности. Все РП в той или иной степени обладают полимодальными эффектами. В том, что нейропептиды обладают множественными воздействиями на организм, заключен глубокий смысл. В случае возникновения какой-либо жизненной ситуации, требующей сложной ответной реакции организма, РП, дйствуя на все системы, позволяют оптимальным образом отреагировать на воздействие. Например, небольшой РП тафцин постоянно вырабатывается в кровяном русле. Тафцин - мощный стимулятор иммунитета, однако одновременно он действует и на ряд структур мозга, оказывая психостимуляционный эффект. Таким образом, в опасной ситуации усиленная выработка тафцина приводит и к улучшению работы мозга, и к усилению иммунитета. Первое воздействие тафцина позволит лучше среагировать на опасность и попытаться избегнуть ее или успешно противостоять ей, а усиление иммунитета необходимо для того, чтобы уменьшить последствия травм, полученных при контакте с врагом или жертвой.
Велика роль РП в реакции организма на неблагоприятные воздействия. Выше уже были представлены сведения о пептидах гипоталамуса и гипофиза и их значении в формировании реакции на стрессогенные воздействия. Кроме того, защитным воздействием при стрессе обладают эндогенные пептидные опиоиды, к которым относят пептиды нескольких групп: эндорфины, энкефалины, динорфины и др. Структура пептид-
пептидных опиоидов такова, что они могут взаимодействовать с оидными рецепторами различных классов, расположенных на наружной мембране клеток практически всех органов, и в том числе с рецепторами нейронов. Эти пептиды способствуют созданию положительных эмоций, хотя в больших дозах могут подавлять двигательную активность и исследовательское поведение.
Связываясь с опиатными рецепторами, опиоидные пептиды приводят к снижению болевых ощущений, что очень важно при воздействии на организм неблагоприятных факторов.
Однако можно привести примеры других регуляторных пептидов, которые являются медиаторами проведения информации от болевых рецепторов в мозг. Усиленная выработка таких пептидов в организме или их введение в организм извне приводит к усилению болевых ощущений.
Обнаружено, что целый ряд РП выступают как факторы, регулирующие цикл сон - бодрствование, причем одни пептиды способствуют засыпанию и увеличивают продолжительность сна, а другие, напротив, поддерживают мозг в активном состоянии.
Как увеличение, так и уменьшение выброса регуляторных пептидов может лежать в основе целого ряда патологических состояний, в том числе связанных с нарушениями функций мозга. Выше уже говорилось о том, что тиреолиберин - эффективный антидепрессант, но в больших количествах он может привести к возникновению маниакальных состояний. Мелатонин, напротив, фактор, способствующий возникновению
депрессии.
Несомненно, что нарушение в обмене некоторых РП лежит в основе заболевания шизофренией. Так, у больных в крови заметно повышен уровень некоторых опиоидных пептидов, а пептиды других классов (холецистокинин, дез-тирозил-гамма-эндорфин) обладают явным антипсихотическим эффектом.
Имеются сведения о том, что избыток некоторых РП может провоцировать судорожные состояния, тогда как другие РП обладают противосудорожными эффектами.
Очень велика роль РП и рецепторов к ним в генезе таких распространенных в наше время патологических состояний, как алкоголизм и наркомания. Ведь вводимые наркоманами в организм морфин и его производные взаимодействуют именно с теми рецепторами, которые у здорового человека необходимы для нормальной работы системы эндогенных пептидных опиоидов. Поэтому для лечения наркоманов, в частности, применяются блокаторы опиатных рецепторов.
Важно понимать, что все функции мозга находятся под постоянным контролем пептидной системы регуляции, всю сложность которой мы только начинаем понимать.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Гродненский государственный медицинский университет

Кафедра нормальной физиологии

На тему: «Пептиды-регуляторы»

Гродно 2015

Введение

Общие данные

Либерины и Статины

Опиоидные пептиды

Вазопрессин и Окситоцин

Другие пептиды

Введение

Регулямторные пептимды (нейропептиды), биологически активные вещества, состоящие из различного числа аминокислотных остатков (от двух до нескольких десятков). Различают олигопептиды, состоящие из небольшого числа аминокислотных остатков, и более крупные - полипептиды, хотя точной границы между этими двумя группами веществ не существует. Еще более крупные аминокислотные последовательности, содержащие более сотни аминокислотных остатков обычно называют регуляторными белками.

Общие данные

Интерес к регуляторным пептидам и бурное развитие исследований в этой области возникли в 1970-х годах после работ, выполненных в Нидерландах группой исследователей под руководством Д. де Вида. Работами этой лаборатории было установлено, что адренокортикотропный гормон (АКТГ) передней доли гипофиза, включающий 39 аминокислотных остатков (АКТГ1 - 39), ранее широко известный как стимулятор выброса гормонов коры надпочечников, способен оказывать выраженное действие на обучаемость животных. Вначале возникло предположение о том, что это действие связано с гормональным эффектом АКТГ, но впоследствии удалось показать, что небольшие фрагменты АКТГ - АКТГ4 -10 и даже АКТГ4 -7, лишенные гормональной активности, оказывают стимулирующий эффект на обучаемость, не уступающий по силе эффекту целой молекулы. В дальнейшем способность стимулировать процессы памяти были показаны для гипоталамического нейрогромона вазопрессина, дотоле известные функции которого ограничивались влиянием на сосудистый тонус и на водный обмен.

В результате этих и последовавших за ними широких исследований было установлено, что регуляторные пептиды составляют обширную регуляторную систему, обеспечивающую широкий спектр межклеточных регуляторных процессов в организме, причем не только в центральной нервной системе, как думали в начале (отсюда и название «нейропептиды»), но и в периферических системах. Поэтому в настоящее время термин «регуляторные пептиды» является более употребительным.

По современным представлениям система регуляторных пептидов принимает участие в регуляции практически всех физиологических реакций организма и представлена огромным количеством регуляторных соединений: уже сейчас их известно более тысячи и это число, по-видимому, не окончательное.

В организме человека и животных регуляторные пептиды могут выполнять функции медиаторов (где их действие реализуется через систему рецепторов «медленного» типа), нейромодуляторов, изменяющих, иногда на несколько порядков, сродство «классических» медиаторов к их рецепторам нейрогормонов и периферических гормонов. Последнее обстоятельство играет особую роль, так как позволяет по новому взглянуть на принципы гуморальной регуляции. Если раньше понимание этой регуляции основывалось на представлении о существовании небольшого количества эндокринных желез, «дирижировавших» внутренней средой организма, то имеющиеся сведения о системе регуляторных пептидов позволяют рассматривать в качестве такой железы практически каждый орган и характеризовать межклеточные и межорганные взаимодействия как постоянно ведущийся «диалог». Многие из регуляторных пептидов обнаружены в значительных количествах, как в ЦНС, так и в периферических органах. Так, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), холецистокинин и нейропептид У обнаружены в головном мозгу и в органах желудочно-кишечного тракта. Желудок выделяет пептидный гормон гастрин, почки - ренин и т. д. Замечено, что регуляторный пептид, освобождающийся в кровь или спинномозговую жидкость из одного участка организма, побуждает другие органы стимулировать или, напротив задерживать выброс других регуляторных пептидов, что, в свою очередь запускает новую волну регуляторных процессов. Это дало основание И. П. Ашмаринуговорить о существовании каскадных процессов в системе регуляторных пептидов. Благодаря этим процессам эффект от однократного введения пептида сохраняется достаточно длительное время (до нескольких суток), тогда как время жизни самого пептида не превышает нескольких минут.

Характерной чертой системы регуляторных пептидов является наличие у большинства пептидов плейотропии - способности каждого соединения оказывать влияние на несколько физиологических функций. Так, помимо уже упоминавшихся АКТГ и вазопрессина, окситоцинстимулирует сокращение гладкой мускулатуры матки, стимулирует функцию молочных желез и замедляет выработку условных реакций; тиреолиберин вызывает выброс гормонов щитовидной железы, а также активирует эмоциональное поведение и уровень бодрствования; холецистокинин-8 угнетает пищедобывательное поведение и усиливает моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта; нейропептид У, напротив, усиливает пищедобывательное поведение, но при этом вызывает сужение сосудов головного мозга и снижает проявления тревожности и т. д. Особый интерес представляют два регуляторных пептида - ВИП и соматостатин. Первый, помимо того, что он вызывает снижение кровяного давления, расширения бронхов, усиливает работу пищеварительного тракта, является еще и активатором выброса большого количества других регуляторных пептидов. Второй, наоборот, угнетает выход многих пептидов, за что получил название «всеобщего ингибитора» или «пангибина».

Второй характерной особенностью пептидной регуляции является то обстоятельство, что многие физиологические функции практически одинаково изменяются под влиянием различных регуляторных пептидов. Так, известно несколько регуляторных пептидов, активирующих эмоциональное поведение (тиролиберин, меланостатин, кортиколиберин, б-эндорфин и др.). Многие регуляторные пептиды обладают способностью снижать кровяное давление (ВИП, вещество Р, нейротензин и ряд других). На основании этих характеристик системы регуляторных пептидов Ашмарин сформулировал представление о так называемом функциональном пептидном континууме. Суть этого представления заключается в том, что каждый из пептидов, с одной стороны, обладает уникальным комплексом активностей, а с другой - многие проявления биоактивности каждого из пептидов совпадают или близки к таковым ряда других регуляторных пептидов. В результате каждый пептид выступает как созданный эволюцией «пакет программ» для включения или модуляции такого большого количества функций, что обеспечивается возможность для плавного и непрерывного перехода от одного комплекса функций к другому.

Современная классификация регуляторных пептидов основывается на их структуре, функциях и местах синтеза в организме. В настоящее время выделяют несколько семейств наиболее изученных пептидов. Основными из них являются следующие.

Либерины и Статины

Рилизинг-гормоны, или иначе рилизинг-факторы, либерины, статины - класс пептидных гормонов гипоталамуса, общим свойством которых является реализация их эффектов через стимуляцию синтеза и секреции в кровь тех или иных тропных гормонов передней доли гипофиза.

К известным рилизинг-гормонам относятся:

· кортикотропин-рилизинг-гормон

· соматотропин-рилизинг-гормон

· тиреотропин-рилизинг-гормон

· гонадотропин-рилизинг-гормон

Кортикотропин-рилизинг-гормон, или кортикорелин, кортиколиберин, кортикотропин-рилизинг-фактор, сокращённо КРГ, - один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. Он действует на переднюю долю гипофиза и вызывает там секрецию АКТГ.

Этот пептид состоит из 41 аминокислотного остатка, который имеет молекулярную массу 4758,14 Да. Синтезируется в основном паравентрикулярным ядром гипоталамуса (а также отчасти клетками лимбической системы, ствола мозга, спинного мозга, интернейронами коры). Ген CRH, отвечающий за синтез КРГ, располагается на 8-й хромосоме. Период полураспада кортиколиберина в плазме составляет примерно 60 мин.

КРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза проопиомеланокортина и, как следствие, производимых из него гормонов передней доли гипофиза: адренокортикотропного гормона, в-эндорфина,липотропного гормона, меланоцитстимулирующего гормона.

КРГ также является нейропептидом, принимающим участие в регуляции ряда психических функций. В целом действие КРГ на ЦНС сводится к усилению реакций активации, ориентировки, к возникновению тревоги, страха, беспокойства, напряжения, ухудшению аппетита, сна и половой активности. При кратковременном воздействии повышенные концентрации КРГ мобилизуют организм на борьбу со стрессом. Длительное воздействие повышенных концентраций КРГ приводит к развитию состояния дистресса - депрессивного состояния, бессонницы, хронической тревоги, истощению, понижению либидо.

Соматотропин-рилизинг-гормон, или соматрелин, соматолиберин, соматотропин-рилизинг-фактор, сокращённоСРГ или СРФ - один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса.

СРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза соматотропного гормона и пролактина.

Как и все рилизинг-гормоны гипоталамуса, СРГ является по химическому строению полипептидом. Соматолиберин синтезируется в дугообразном (аркуатном) и вентромедиальном ядрах гипоталамуса. Аксоны нейронов указанных ядер оканчиваются в области срединного возвышения. Высвобождение соматолиберина стимулируется серотонином и норадреналином.

Основным фактором, реализующим отрицательно обратную связь в виде угнетения синтеза соматолиберина является соматотропин. Биосинтез соматолиберина в организме человека и животных осуществляется главным образом в нейросекреторных клетках гипоталамуса. Оттуда через портальную кровеносную систему соматолиберин попадает вгипофиз, где избирательно стимулирует синтез и секрецию соматотропина. Биосинтез соматолиберина осуществляется и в других вне-гипоталамических областях мозга, а также в поджелудочной железе, кишечнике, плаценте, и в отдельных типах нейроэндокринных опухолей.

Синтез соматолиберина усиливается при стрессовых ситуациях, при физических нагрузках, а также во сне.

Тиреотропин-рилизинг-гормон, или тиреорелин, тиреолиберин, тиреотропин-рилизинг-фактор, сокращённо ТРГ - один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса.

ТРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза тиреотропного гормона, а также, в меньшей степени, усиление секреции пролактина,.

ТРГ также является нейропептидом, принимающим участие в регуляции некоторых психических функций. В частности, установлено наличие антидепрессивного действия экзогенного ТРГ при депрессиях, независимого от увеличения секреции тиреоидных гормонов, также обладающих некоторой антидепрессивной активностью.

Сопутствующее повышение секреции пролактина под действием ТРГ является одной из причин нередко наблюдаемой при первичном гипотиреозе (при котором повышен уровень ТРГ вследствие уменьшения подавляющего действия тиреоидных гормонов на тиреотропную функцию гипоталамуса) гиперпролактинемии. Иногда гиперпролактинемия при этом бывает настолько значительной, что приводит к развитию гинекомастии, галактореи и импотенции у мужчин, галактореи или патологически обильной и длительной физиологической лактации у женщин, мастопатий, аменореи.

Гонадотропин-рилизинг-гормон, или гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг-фактор, сокращённо ГнРГ - один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. Существует также аналогичный гормон эпифиза.

ГнРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза гонадотропных гормонов - лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. При этом ГнРГ в большей степени влияет на секрецию лютеинизирующего, чем фолликулостимулирующего гормона, за что и называется нередко также люлиберин илилютрелин.

Гонадотропин-рилизинг-гормон по строению является полипептидным гормоном. Вырабатывается в гипоталамусе.

Секреция ГнРГ происходит не постоянно, а в виде коротких пиков, следующих друг за другом с строго определёнными временными интервалами. При этом интервалы эти различны у мужчин и у женщин: в норме у женщин выбросы ГнРГ следуют каждые 15 мин в фолликулярной фазе цикла и каждые 45 мин в лютеиновой фазе и во время беременности, а у мужчин - каждые 90 мин.

Опиоидные пептиды

пептид регуляторный либерин статин

Опиоидные пептиды - группа нейропептидов, являющихся эндогенными лигандами-агонистами к опиоидным рецепторам. Обладают анальгезирующим действием. К эндогенным опиоидным пептидам относят эндорфины, энкефалины, динорфины и др. Система опиоидных пептидов головного мозга играет важную роль в формировании мотиваций, эмоций, поведенческой привязанности, реакции на стресс и боль и в контроле приёма пищи. Опиоид-подобные пептиды могут также поступать в организм с пищей (в виде казоморфинов, экзорфинов и рубисколинов), но обладают ограниченным физиологическим действием.

Пищевые опиоидные пептиды:

· Казоморфин (в молоке)

· Глютеновый экзорфин (в глютене)

· Глиадорфин/глютеоморфин (в глютене)

· Рубисколин (в шпинате)

Адренокортикотропный гормон, или АКТГ, кортикотропин, адренокортикотропин, кортикотропный гормон(лат. adrenalis-надпочечный, лат. cortex-кора и греч. tropos - направление) - тропный гормон, вырабатываемыйэозинофильными клетками передней доли гипофиза. По химическому строению АКТГ является пептидным гормоном.

В некоторой степени кортикотропин повышает также синтез и секрецию минералокортикоидов - дезоксикортикостерона и альдостерона. Однако кортикотропин не является основным регулятором синтеза и секреции альдостерона. Основной механизм регуляции синтеза и секреции альдостерона находится вне влияния осигипоталамус - гипофиз - кора надпочечников - это ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Кортикотропин также в небольшой степени увеличивает синтез и секрецию катехоламинов мозговым веществом надпочечников. Однако кортикотропин не является основным регулятором синтеза катехоламинов в мозговом веществе надпочечников. Регуляция синтеза катехоламинов осуществляется в основном через симпатическую стимуляцию хромаффинной ткани надпочечников либо через реакцию хромаффинной ткани надпочечников на такие факторы, как её ишемия илигипогликемия.

Кортикотропин также повышает чувствительность периферических тканей к действию гормонов коры надпочечников (глюкокортикоидов и минералокортикоидов).

В больших концентрациях и при длительном воздействии кортикотропин вызывает увеличение размеров и массы надпочечников, особенно их коркового слоя, увеличение запасов холестерина, аскорбиновой и пантотеновой кислот в коре надпочечников, то есть функциональную гипертрофию коры надпочечников, сопровождающуюся увеличением общего содержания в них белка и ДНК. Объясняется это тем, что под влиянием АКТГ в надпочечниках повышается активность ДНК-полимеразы и тимидинкиназы - ферментов, участвующих в биосинтезе ДНК. Длительное введение АКТГ ведёт к увеличению активности 11-бета-гидроксилазы, сопровождающееся появлением в цитоплазме белкового активатора фермента. При повторных инъекциях АКТГ в организме человека также изменяются соотношения секретируемых кортикостероидов (гидрокортизона и кортикостерона) в сторону значительного увеличения секреции гидрокортизона.

Также АКТГ способен к меланоцитостимулирующей активности (он способен активировать переход тирозина в меланин) за счет последовательности 13-ти аминокислотных остатков N-концевого участка. Это объясняется схожестью последней с последовательностью аминокислот в б-меланоцитостимулирующем гормоне.

Большое число данных указывает на то, что АКТГ/МСГ-подобные пептиды способны ингибировать процессы воспаления.

АКТГ способен к взаимодействию с другими пептидными гормонами (пролактином, вазопрессином, TRH, VIP, опиоидными пептидами), а также с медиаторными системами моноаминов гипоталамуса. Установлено, что АКТГ и его фрагменты способны влиять на память, мотивацию, процессы обучения.

Вазопрессин и Окситоцин

Антидиуретический гормон (АДГ)

Антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин, осуществляет в организме 2 основные функции. Первая функция заключается в его антидиуретическом действии, которое выражается в стимуляции реабсорбции воды в дистальном отделе нефрона. Это действие осуществляется благодаря взаимодействию гормона с вазопрессиновыми рецепторами типа V-2, что приводит к повышению проницаемости стенки канальцев и собирательных трубочек для воды, ее реабсорбции и концентрированию мочи. В клетках канальцев происходит также активация гиалуронидазы, что приводит к усилению деполимеризации гиалуроновой кислоты, в результате чего повышается реабсорбция воды и увеличивается объем циркулирующей жидкости. В больших дозах (фармакологических) АДГ суживает артериолы, в результате чего повышается артериальное давление. Поэтому его также называют вазопрессином. В обычных условиях при его физиологических концентрациях в крови это действие не имеет существенного значения. Однако при кровопотере, болевом шоке происходит увеличение выброса АДГ. Сужение сосудов в этих случаях может иметь адаптивное значение. Образование АДГ усиливается при повышении осмотического давления крови, уменьшении объема внеклеточной и внутриклеточной жидкости, снижении артериального давления, при активации ренин-ангиотензиновой системы и симпатической нервной системы. При недостаточности образования АДГ развивается несахарный диабет, или несахарное мочеизнурение, который проявляется выделением больших количеств мочи (до 25 л в сутки) низкой плотности, повышенной жаждой. Причинами несахарного диабета могут быть острые и хронические инфекции, при которых поражается гипоталамус (грипп, корь, малярия), черепно-мозговые травмы, опухоль гипоталамуса. Избыточная секреция АДГ ведет, напротив, к задержке воды в организме.

Окситоцин

Окситоцин избирательно действует на гладкую мускулатуру матки, вызывая ее сокращения при родах. На поверхностной мембране клеток существуют специальные окситоциновые рецепторы. Во время беременности окситоцин не повышает сократительную активность матки, но перед родами под влиянием высоких концентраций эстрогенов резко возрастает чувствительность матки к окситоцину.

Окситоцин участвует в процессе лактации. Усиливая сокращения миоэпителиальных клеток в молочных железах, он способствует выделению молока. Увеличение секреции окситоцина происходит под влиянием импульсов от рецепторов шейки матки, а также механорецепторов сосков грудной железы при кормлении грудью. Эстрогены усиливают секрецию окситоцина. Функции окситоцина в мужском организме изучены не достаточно. Считают, что он является антагонистом АДГ. Недостаток продукции окситоцина вызывает слабость родовой деятельности.

Другие пептиды

Панкреатические пептиды первоначально были обнаружены в органах пищеварительной системы. Название этого семейства довольно условно, так как они весьма различны по строению и функциям и, помимо мест их первоначального обнаружения, широко распространены по организму, в частности, в больших количествах обнаруживаются в мозгу. К числу представителей этого семейства относятся нейропептид У, ВИП, холецистокинин и ряд других.

Эндозепины, тормозящие рецепторы ГАМК, вызывают ощущение страха, тревоги и провоцируют конфликтные состояния.

Из числа регуляторных пептидов, относящихся к другим семействам, наиболее интересными и изученными являются вещество Р - медиатор сенсорной и, в частности, болевой чувствительности; нейротензин, обладающий обезболивающим и гипотензивным действием; бомбезин, эффективно снижающий температуру тела; брадикинин и ангиотензин, влияющие на сосудистый тонус.

Образование регуляторных пептидов в организме обычно происходит путем так называемого процессинга, когда из крупных молекул предшественников происходит выщепление нужных пептидов соответствующими пептидазами. Так, известен полипептид проопиомеланокортин, содержащий 256 аминокислотных остатков., в состав которого входят АКТГ и его активные фрагменты, б?,в? и г? эндорфины, мет-энкефалин и три вида меланоцитстимулирующего гормона. Активные регуляторные пептиды, подвергаясь дальнейшему распаду, часто образуют фрагменты, также обладающие физиологической активностью, причем бывают случаи, когда один из таких фрагментов функционально противоположен исходной молекуле. Такой поэтапный процессинг лежит в основе тонкой регуляции физиологических функций и способствует быстрой и адекватной смене регулируемых пептидами функциональных состояний.

Практическое применение регуляторных пептидов в клинических целях еще не получило достаточного распространения, хотя представляется достаточно перспективным. Эти соединения за редкими исключениями не являются токсичными, и поэтому риск передозировки достаточно невелик. Основным недостатком регуляторных пептидов в терапевтическом аспекте является неспособность их подавляющего большинства всасываться в желудочно-кишечном тракте и короткая продолжительность жизни. Поэтому в качестве способов их введения используются либо подкожные инъекции, либо, что во многих случаях является наиболее удобным, интраназальное введение. Для защиты пептидов от разрушающего действия пептидаз используют модифицированные молекулы. Для этих целей иногда производят замену L-аминокислот на их D-изомеры. В последнее время получило признание введение в молекулу активного пептида аминокислоты пролина, устойчивого к действию протеолитических ферментов.

Список использованных источников

· Ерошенко Т. М., Титов С. А., Лукьянова Л. Л. Каскадные эффекты регуляторных пептидов // Итоги науки и техники. Сер. Физиология человека и животных. 1991. Т. 46

· Биохимия мозга / Под ред. И. П. Ашмарина, П. В. Стукалова, Н. Д. Ещенко. СПб., 1999. Гл.9.

· Гомазков О. А. Функциональная биохимия регуляторных пептидов. - М.: Наука, 1993.

· Регуляторные пептиды и биогенные амины: радиобиологические и онкорадиологические аспекты. - Обнинск: НИИМР, 1992.

· Физиологическое и клиническое значение регуляторных пептидов. - Пущино: Науч. центр биол. исслед., 1990.

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Рассмотрение особенностей вегетативной нервной системы. Знакомство с основными путями и механизмами регуляции иммунного ответа. Анализ симпатического отдела вегетативной нервной системы. Общая характеристика биологически активных веществ головного мозга.

презентация , добавлен 30.11.2016


Характеристика строения и функций отделов промежуточного мозга - таламической области, гипоталамуса и желудочка. Устройство и особенности кровоснабжения среднего, заднего и продолговатого отделов головного мозга. Система желудочков головного мозга.

презентация , добавлен 27.08.2013


Методика изготовления рабочего анатомического препарата "Артерии латеральной поверхности головного мозга" для детального изучения строения головного мозга и кровоснабжения его латеральной поверхности. Описание анатомического строения артерий мозга.

курсовая работа , добавлен 14.09.2012


История открытия BNP, обзор семейства натрийуритических пептидов. Химическая природа BNP: биосинтез, хранение и секреция. Транспорт рецепторов натрийуретических пептидов. Клиническое значение и физиологическое действие BNP. Терапия с использованием BNP.

реферат , добавлен 25.12.2013


Начало многовековой истории наркотических анальгетиков с опия - высушенного млечного сока мака снотворного. Физиологические функции эндогенных пептидов и опиоидных рецепторов. Лекарственные препараты, в состав которых входят ненаркотические анальгетики.

презентация , добавлен 10.11.2015


Изображение правого полушария головного мозга взрослого человека. Структура мозга, его функции. Описание и предназначение большого мозга, мозжечка и мозгового ствола. Специфические черты строения головного мозга человека, отличающие его от животного.

презентация , добавлен 17.10.2012


Изучение строения коры головного мозга - поверхностного слоя мозга, образованного вертикально ориентированными нервными клетками. Горизонтальная слоистость нейронов коры головного мозга. Пирамидальные клетки, сенсорные зоны и моторная область мозга.

презентация , добавлен 25.02.2014


Строение больших полушарий головного мозга. Кора больших полушарий головного мозга и ее функции. Белое вещество и подкорковые структуры мозга. Основные составляющие процесса обмена веществ и энергии. Вещества и их функции в процессе обмена веществ.

контрольная работа , добавлен 27.10.2012


Исследование строения мозгового отдела. Оболочки головного мозга. Характеристика групп черепно-мозговых травм. Открытие и закрытые повреждения. Клиническая картина сотрясения головного мозга. Раны мягких тканей головы. Неотложная помощь пострадавшему.

презентация , добавлен 24.11.2016


Характеристика биологически активных добавок как концентратов натуральных или идентичных натуральным биологически активных веществ. Химический состав парафармацевтиков. Свойства нутрицевтиков - эссенциальных нутриентов. Основные формы выпуска БАДов.

Уже давно не вызывает сомнений значимость белков для практически любого аспекта существования жизни. Однако их «младшие братья» - пептиды - привлекают незаслуженно мало внимания, обычно считаясь биологически не такими уж важными. Нет, никто не забывает про исключительную роль пептидов в эндокринной системе и антибактериальной защите. Однако ещё двадцать лет назад нельзя было и заподозрить, что пептидный «фон», присутствующий во всех тканях и традиционно воспринимаемый как «обломки» функциональных белков, также выполняет свою функцию. «Теневые» пептиды формируют глобальную систему биорегуляции и гомеостаза, - возможно, более древнюю, чем эндокринная и нервная системы.

В начале 2010 года постановлением Президиума РАН директор Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова - Вадим Тихонович Иванов - награждён Большой золотой медалью Российской академии наук имени М.В. Ломоносова - «за выдающийся вклад в развитие биоорганической химии». На общем собрании РАН в мае этого года В.Т. Иванов прочитал лекцию о роли пептидов в качестве универсальных биорегуляторов. По мотивам лекции Иванова написана эта статья.

Белки, как постулировано ещё классиками диалектического материализма, являются основным «рабочим телом» жизни. Недаром даже в школьном учебнике биологии отдельным списком перечисляются функции белков: каталитическая, структурная, защитная, регуляторная, сигнальная, транспортная, запасающая, рецепторная и двигательная. Первые белки описали ещё в XVIII веке - это были альбумин («яичный» белок), фибрин (один из белков крови) и глютен (запасающий белок пшеницы). Центральная роль белков во всей биологии была осознана к концу первой четверти XX века, и с тех пор ни у кого уже не вызывает сомнения, что абсолютно все жизненные процессы протекают с участием этих универсальных «молекул жизни».

Есть у белков и «младшие братья» - пептиды. Отличие между этими двумя классами молекул довольно условное - идентичные по химической природе, они различаются лишь размером (длиной полипептидной цепи): если молекула состоит более чем из 50 аминокислотных остатков - это белок, а если менее - то пептид. Перечисленные выше «классические» функции относятся главным образом к белкам, на долю пептидов же традиционно отводилась роль в эндокринной регуляции: большинство хорошо известных биологических пептидов (а их не так уж много) являются нейрогормонами и нейрорегуляторами. Основные пептиды с известной функцией в человеческом организме - пептиды тахикининового ряда, вазоактивные интестинальные пептиды, панкреатические пептиды, эндогенные опиоиды, кальцитонин и некоторые другие нейрогормоны.

Кроме этого, важную биологическую роль играют антимикробные пептиды , секретируемые как животными, так и растениями (встречаются, например, в семенах или в слизи лягушек), а также антибиотики пептидной природы, о которых ещё будет немного сказано далее.

И вот не так давно (не более тридцати лет назад) обнаружилось, что кроме этих пептидов, обладающих вполне определёнными функциями, ткани живых организмов содержат довольно мощный пептидный «фон», состоящий в основном из фрагментов более крупных функциональных белков. Долгое время считалось, что это не имеет принципиального значения, и что такие пептиды - всего лишь «обломки» рабочих молекул, которые организм ещё не успел «подчистить». Однако в последнее время становится понятно, что этот «фон» играет важную роль в поддержании гомеостаза (тканевого биохимического равновесия) и регуляции множества жизненно важных процессов самого общего характера - таких как рост, дифференциация и восстановление клеток. Не исключено даже, что система биорегуляции на основе пептидов - эволюционный «предшественник» более современных эндокринной и нервной систем.

Однако давайте разбираться по порядку, и, чтобы не утратить исторической перспективы, начнём с короткой экскурсии в историю изучения пептидных веществ в нашей стране.

Историческая справка: пептидная школа в СССР

«Визитной карточкой» Института на долгие годы стал валиномицин - депсипептидный циклический антибиотик из бактерий Streptomyces fulvissimus , - синтез которого осуществила команда под руководством Овчинникова , доказав заодно ошибочность существовавших ранее представлений о структуре этого вещества (рис. 1). Валиномицин оказался ионофором , то есть веществом, селективно увеличивающим проницаемость биологической липидной мембраны для определённого типа ионов. Конформационное исследование валиномицина и его комплексов с ионами калия (а именно их он и переносит через мембрану) позволило сформулировать механизм работы антибиотика . Ион металла, как в браслет, помещается в центр полости, присутствующей в циклической молекуле, и без энергетических затрат переносится через клеточную мембрану, - что и приводит к «обнулению» калиевого трансмембранного потенциала и, в конечном счёте, к гибели микроорганизма.

Рисунок 1. На лабораторном коллоквиуме в Институте химии природных соединений (1965 г.). Структуру циклического антибиотика валиномицина на доске рисует В.Т. Иванов. Депсипептиды, к которым относится и валиномицин, содержат наряду с «классическими» пептидными связями также одну или несколько сложноэфирных групп.

Блестящий пример валиномицина и других ионофоров, плюс шедшие параллельно в США исследования краун-эфиров , также способных к формированию прочных комплексов с ионами металлов, породили по всему миру каскад работ, приведших к становлению контейнерной химии , основанной на концепции «хозяин-гость» . За работы в этой области Дональд Крам, Жан-Мари Лен и Чарльз Педерсен в 1987 году были удостоены Нобелевской премии по химии . Кстати, пространственная структура трансмембранного калиевого канала, полученная уже в XXI веке, показала, что механизм переноса и селективности к иону K + у этого белка принципиально такой же, как и в случае валиномицина, - только в канале координационную сферу иона образуют аминокислотные остатки из субъединиц канала-тетрамера , а в антибиотике это остов самой циклической молекулы-депсипептида.

За огромную работу по исследованию валиномицина и других ионофоров, результаты которой суммированы в монографии «Мембрано-активные комплексоны», Ю. А. Овчинников и В. Т. Иванов - нынешний директор РАН (ИБХ - так сегодня называется институт, созданный Шемякиным) - были в 1987 году удостоены Ленинской премии. А в память о том романтическом периоде в биоорганической химии около входа в ИБХ красуется статуя, изображающая комплекс валиномицина с ионом калия.

«Болгарская простокваша», или как пептиды стимулируют врождённый иммунитет

Пептидные антибиотики - вещь, бесспорно, интересная, однако они по большей части вырабатываются микроорганизмами и действуют на микроорганизмы же, а значит, исследования должны были двигаться дальше - в сторону изучения пептидов животных и человека. Чтобы сделать переход к рассказу о человеческих пептидах более плавным, сначала коротко расскажем о мурамилпептидах - компонентах клеточной стенки бактерий, способных стимулировать врождённый иммунитет у человека.

В 1970-е годы в ИБХ обратился болгарский врач Иван Богданов с просьбой помочь проанализировать препарат, полученный им из продуктов ферментации кисломолочной бактерии Lactobacillus bulgaricus . Дело в том, что он хотел найти действующее начало «чудотворных» болгарских кисломолочных продуктов (в первую очередь, простокваши), якобы играющих роль в знаменитом болгарском долголетии. Роль диеты в долголетии целых народов так и остаётся не до конца доказанной, но вот препарат Богданова вызвал живой интерес, поскольку обладал существенной противоопухолевой активностью. По своему составу этот экстракт представлял собой сложную смесь веществ бактериального происхождения.

В результате исследований обнаружилось, что действующим началом препарата Богданова является элементарное звено клеточной стенки бактерий - глюкозаминил-мурамил-дипептид (ГМДП), - оказывающее на организм человека иммуностимулирующее и противоопухолевое действие. Фактически, этот элемент бактерии представляет для иммунной системы как бы «образ врага», мгновенно запускающий каскад поиска и удаления патогена из организма. Кстати, быстрый ответ - неотъемлемое свойство врождённого иммунитета, в отличие от адаптивной реакции, требующей до нескольких недель, чтобы «развернуться» полностью. На основе ГМДП был создан лекарственный препарат ликопид , применяющийся сейчас для широкого спектра показаний, связанных в основном с иммунодефицитами и инфекционными заражениями - сепсисом, перитонитом, синуситами, эндометритами, туберкулёзом, а также при различных видах лучевой и химеотерапии.

Новые «-омики»: пептидомика - новое направление постгеномных исследований

На этом изыскания «из жизни пептидов» не закончились - на самом деле, история с «простоквашей» и многие другие работы по веществам пептидной природы сообщили толчок для рождения новой отрасли, занимающейся систематическим изучением пептидов, содержащихся в живых клетках и тканевых жидкостях.

В начале 1980-х годов стало понятно, что роль пептидов в биологии сильно недооценена - их функции много шире, чем у всем известных нейрогормонов. Прежде всего, обнаружилось, что пептидов в цитоплазме, межклеточной жидкости и тканевых экстрактах много больше, чем считалось до того - как по массе, так и по числу разновидностей. Более того, состав пептидного «пула» (или «фона») в разных тканях и органах существенно отличается, и эти отличия сохраняются у разных особей. Число «свеженайденных» в тканях человека и животных пептидов в десятки раз превышало количество пептидов «классических» с хорошо изученными функциями. В течение какого-то времени «теневые» пептиды считались просто биохимическим «мусором», оставшимся от деградации более крупных функциональных белков и ещё не «прибранным» организмом, и лишь с начала 1990-х завеса тайны начала приподниматься.

Изучением роли пептидных «пулов» стала заниматься новая дисциплина - пептидомика, - становление которой происходило не в последнюю очередь и в ИБХ. Всем известно, что реализация генетической программы, заложенной в ДНК организмов, начинается с - совокупности хромосом и генов . Изучением организации и работы генома занимается специальная область на стыке молекулярной биологии и биотехнологий - генóмика . Ядро клетки, подобно командному центру, отправляет в цитоплазму послания - матричные РНК (мРНК), являющиеся «слепками» генов. Этот процесс называется транскрипцией , а совокупность всех мРНК, присутствующих в данный момент в цитоплазме и отражающих активность генома, по аналогии назвали транскриптóмом , особенности которого изучает транскриптомика . Сумма всех белковых молекул, которые синтезировали рибосомы, «прочитав» кодирующие белки мРНК, называется протеóмом , и изучает эту «белковую сферу» протеомика .

Эти три «-омики» являются классическими, но если вспомнить о том, что белки имеют ограниченный «срок годности», после чего расщепляются протеазами на фрагменты - то есть на пептиды! - то появляется ещё одна «-омика»: пептидомика . По аналогии, её роль - изучить состав и функции белковых «пулов», существующих в разных тканях и органах, а также объяснить механизмы их образования и разрушения. Пептидóм находится на самом конце информационной цепочки: Генóм → Транскриптóм → Протеóм → Пептидóм. Пептидомика - самая молодая дисциплина из перечисленных: её возраст не превышает 30 лет, а название было предложено только в районе 2000 года. К настоящему моменту экспериментальная пептидомика позволила сформулировать три самых главных закономерности, описывающие поведение совокупности «теневых пептидов» в живых организмах.

Прежде всего, биологические ткани, жидкости и органы содержат большое число пептидов, образующих «пептидные пулы», и роль их далеко не балластная. Эти пулы образуются как из специализированных белков-предшественников, так из белков с иными, своими собственными функциями (ферментов, структурных и транспортных белков и др.).

Во-вторых, состав пептидных пулов устойчиво воспроизводится при нормальных условиях и не обнаруживает индивидуальных отличий. Это значит, что у разных особей пептидóмы мозга, сердца, лёгких, селезёнки и других органов будет примерно совпадать, но между собой эти пулы будут достоверно различаться. У разных видов (по крайней мере, среди млекопитающих) состав аналогичных пулов также весьма схож.

И, наконец, в-третьих, при развитии паталогических процессов, а также в результате стрессов (в том числе, длительного лишения сна) или применения фармакологических препаратов состав пептидных пулов меняется, и иногда довольно сильно. Это может использоваться для диагностики различных патологических состояний, - в частности, такие данные есть для болезней Ходжкина и Альцгеймера.

Точный состав пептидных пулов определить сложно, - прежде всего, потому, что число «участников» существенным образом будет зависеть от концентрации, которую считать значимой. При работе на уровне единиц и десятых долей наномоля (10 −9 М) это несколько сотен пептидов, однако при увеличении чувствительности методик до пикомолей (10 −12 М) число зашкаливает за десятки тысяч. Считать ли такие «минорные» компоненты за самостоятельных «игроков», или же принять, что они не имеют собственной биологической роли и представляют лишь биохимический «шум» - вопрос открытый.

Пептидные пулы - общая черта живых организмов?

Большинство пионерских работ по пептидомике проведены на тканях животных, и во всех случаях были выявлены пептидные пулы определённого и характерного состава - у человека, быка, крысы, мыши, свиньи, суслика, гидры, дрозофилы, саранчи. Но является ли феномен наличия пептидных пулов общим, например, для растений и прокариот? В случае простейших или бактерий выяснить ситуацию ещё предстоит, но вот для растений, видимо, уже можно дать положительный ответ. В частности, для модельного растения - мха Рhyscomitrella patens , геном которого недавно был расшифрован, - было показано, что на каждой стадии развития (у нитчатой формы, протонемы и на стадии зрелой стадии, гаметофоров) в растении присутствует большое число эндогенных пептидов - фрагментов клеточных белков, набор которых индивидуален для каждой формы растения. (Схема экспериментального анализа пептидов из мха показана на рисунке 2.)

Рисунок 2. Схема анализа пептидов мха

Даже если у прокариот не обнаружится ничего похожего, уже можно сделать вывод, что большое число многоклеточных организмов культивирует внутри себя пептидные «пулы». Но для чего они служат и как образуются?

Пептиды: «теневая» система биорегуляции

Механизм образования пептидных пулов проще всего выяснить на культурах клеток, потому что, в отличие от целых тканей и органов, в этом случае появляется уверенность, что пептиды генерируются именно этим типом клеток, а не каким-то другим (или вообще не являются артефактом выделения из тканей). Наиболее подробно в этом смысле изучены эритроциты человека - клетки тем более интересные, что они лишены ядра, а, следовательно, большинство биохимических процессов в них сильно заторможено.

Установлено, что внутри эритроцитов происходит «нарезание» гемоглобиновых α- и β-цепей на серию крупных фрагментов (всего выделено 37 пептидных фрагментов α-глобина и 15 - β-глобина) и, кроме того, эритроциты выделяют в окружающую среду множество более коротких пептидов (рисунок 3). Пептидные пулы образуются и другими культурами клеток (трансформированными миеломоноцитами, клетками эритролейкемии человека и др.), т. е. продукция пептидов культурами клеток - широко распространённый феномен. В большинстве тканей 30–90% всех идентифицированных пептидов являются фрагментами гемоглобина, однако идентифицированы и другие белки, порождающие «каскады» эндогенных пептидов, - альбумин, миелин, иммуноглобулины и др. Для части «теневых» пептидов предшественников пока не найдено.

Даже беглый взгляд на перечень пептидных фрагментов гемоглобина (рис. 3) приводит к выводу, что разнообразие эндогенных пептидов значительно превосходит традиционный набор пептидных гормонов, нейромодуляторов и антибиотиков. Несмотря на множество разрозненных данных об активности отдельных компонентов пептидных пулов, ключевой вопрос о биологической роли пептидных пулов в целом оставался не решённым. Представляет ли основная масса пептидов в пулах просто нейтральные промежуточные продукты разрушения белковых субстратов на пути к аминокислотам, вновь используемым для ресинтеза белков, или эти пептиды играют самостоятельную биологическую роль?

Рисунок 3. Образование пептидов в культуре эритроцитов человека. На чёрном фоне показаны аминокислотные последовательности α- и β-глобина, а на сером - последовательности пептидов, идентифицированных как фрагменты этих белков.

Для ответа на этот вопрос было изучено действие более 300 пептидов - компонентов пептидных пулов тканей млекопитающих - на набор культур опухолевых и нормальных клеток. В результате оказалось, что более 75% этих пептидов оказывают выраженное пролиферативное или антипролиферативное действие хотя бы на одну культуру (то есть, ускоряют или замедляют деление клеток) . Были обнаружены и другие виды биологической активности, более или менее пересекающиеся с активностями гормонов, парагормонов и нейротрансмиттеров. В результате ряда таких работ было сделано несколько выводов:

• компоненты пептидóма участвуют в регуляции нервной, иммунной, эндокринной и других систем организма, причём их действие можно рассматривать как комплексное, - то есть, осуществляемое сразу всем ансамблем пептидов;
• пептидный пул в целом регулирует долговременные процессы («долго» для биохимии - это часы, дни и недели), отвечает за поддержание гомеостаза и регулирует пролиферацию, гибель и дифференцировку составляющих ткань клеток.

По-видимому, один из главных механизмов действия коротких биологических пептидов - работа через рецепторы хорошо известных пептидных нейрогормонов. Сродство «теневых» пептидов к рецепторам очень низкое - в десятки или даже тысячи раз ниже, чем у их «основных» лигандов, но нужно принимать во внимание и тот факт, что концентрация «теневых» пептидов примерно в такое же число раз выше. В результате оказываемый ими эффект может иметь ту же величину, а, учитывая широкий «биологический спектр» пептидного пула, можно сделать вывод об их важности в регуляторных процессах.

В качестве примера действия через «не свои» рецепторы можно привести геморфины - фрагменты гемоглобина, которые действуют на опиоидные рецепторы, аналогично «эндогенным опиатам» - энкефалину и эндорфину . Доказывается это стандартным для биохимии способом: добавление налоксона - антагониста опиоидных рецепторов, используемого в качестве антидота при передозировке морфина, героина или других наркотических анальгетиков, - блокирует действие геморфинов, что и подтверждает их взаимодействие с опиоидными рецепторами.

В то же время, мишени действия большинства «теневых» пептидов неизвестны. По предварительным данным, некоторые из них могут влиять на работу рецепторных каскадов и даже участвовать в «управляемой гибели» клетки - апоптозе .

Кстати, фрагменты более крупных белков, обладающие своей собственной функцией, никак не связанной с функцией «родителя», получили название криптеинов («спрятанные» белки). Криптеины сейчас довольно активно изучаются и выявляются в последовательностях «не секретных» белков в надежде обнаружить у них особые биологические (например, лекарственные) свойства.

Полифункциональный и полиспецифичный «биохимический буфер», который образует пептидный пул, «смягчая» метаболические колебания, позволяет говорить о новой, ранее неизвестной системе регуляции на основе пептидов (см. таблицу 1). Этот механизм дополняет всем известные нервную и эндокринную системы, поддерживая в организме своеобразный гомеостаз и устанавливая равновесие между ростом, дифференцировкой, восстановлением и гибелью клеток. Изменение пептидного «фона» почти наверняка обратит внимание на протекающий патологический процесс, а восстанавливающее и стимулирующее действие многих пептидных веществ, видимо, можно объяснить как раз восстановлением нарушенного равновесия.

Учитывая сказанное, можно даже высказать предположение, что пептидная биорегуляторная система является эволюционным предшественником более совершенных и современных нервной и эндокринной систем. Эффекты, оказываемые пептидным «фоном», могут проявляться уже на уровне отдельной клетки, в то время как невозможно себе представить работу нервной или эндокринной системы в одноклеточном организме.

Будущие приложения пептидомики

Лекарственные препараты, по существу являющиеся вариациями на тему пептидных пулов различных тканей животных, уже достаточно широко представлены на рынке (таблица 2), хотя они и не входят в число «блокбастеров», приносящих концернам максимальные барыши. Основная область их применения - состояния, связанные с дегенерацией или трансформацией клеток и тканей, а также необходимостью регенерации (заживления ран). Однако такие препараты не являются чистыми химическими веществами, а, следовательно, не удовлетворяют требованиям современной доказательной молекулярной медицины . (Дело в том, что современные фармакологические стандарты - такие как Good Clinical Practice - подразумевают проведение клинических испытаний, в которых совершенно чётко было бы доказано действие того или иного лекарственного компонента.)

Одно из перспективных направлений здесь - использование упоминавшейся уже антипролиферативной активности пептидов. Так, в опытах на карциноме молочной железы мышей один из фрагментов гемоглобина (так называемый VV-геморфин-5) удваивал выживаемость животных при совместном применении со стандартным цитостатиком эпирубицином по сравнению с применением одного только эпирубицина (рис. 4). Этот эксперимент даёт основания полагать, что на основе природных пептидных пулов возможно создание вспомогательных и поддерживающих препаратов для онкологической терапии.

Рисунок 4. Средняя продолжительность жизни мышей с карциномой молочной железы при интраперитонеальном введении эпирубицина и комбинированной терапии эпирубицином с VV-геморфином-5. Выживаемость во втором случае была выше в два раза.

Однако разработка и тестирование новых лекарств - чрезвычайно долгий и затратный процесс, осложняемый конкурентной борьбой фармацевтических гигантов . Более близкая перспектива использования пептидных пулов - это диагностика заболеваний и прочих патологических состояний. Выше уже не раз было сказано, что пептидный состав образца сильно зависит от состояния, в котором находился организм - донор ткани. Уже есть примеры использования пептидомного подхода для выявления маркеров тех или иных заболеваний, в том числе - онкологических.

В Институте биоорганической химии разработана методика масс-спектрометрического анализа пептидного профиля образцов крови и выявлены статистически достоверные различия, по которым можно диагностировать рак яичников, колоректальный рак или сифилис (рис. 5). Масс-спектр, отражающий состав пептидного пула образца тканей, в случае больного человека будет иметь характерные отличия, по которым исследователи - а в перспективе и врачи - смогут ставить точный диагноз.

В управлении пищеварительными функциями принимают участие пептиды и амины, которые продуцируются эндокринными клетками самого пищеварительного тракта. Эти клетки рассеяны в слизистой оболочке и пищеварительных железах и в совокупности составляют диффузную эндокринную систему. Продукты их деятельности называют гастроинтестинальными гормонами, энтерина- ми, регуляторными пептидами пищеварительного тракта. Это не только пептиды, но и амины. Некоторые из них продуцируются и нервными клетками. В первом случае эти биологически активные вещества выступают в роли гормонов (доставляются к органам- мишеням общим и региональным кровотоком) и парагормонов (диффундируют через интерстициальную ткань к рядом или недалеко расположенной клетке). Во втором случае эти вещества играют роль нейротрансмиттеров.
Открыто более 30 регуляторных пептидов пищеварительного тракта, некоторые из них существуют в нескольких изоформах, отличаясь числом аминогрупп и физиологической активностью. Выявлены клетки, продуцирующие данные пептиды и амины (табл. 9.1), а также клетки, в которых образуется не один, а несколько пептидов. Установлено, что один и тот же пептид может образовываться в различных клетках.
Гастроинтестинальные гормоны имеют широкий спектр физиологической активности, влияя на пищеварительные функции и вызывая общие эффекты. В пищеварительном тракте пептиды и амины стимулируют, тормозят, модулируют секрецию, моторику, всасывание, оказывают трофические влияния, в том числе воздействуя на пролиферативные процессы, например изменяют количество глан-

дулоцитов в слизистой оболочке желудка и поджелудочной железе, уменьшая или увеличивая их массу. Каждый из регуляторных пептидов вызывает несколько эффектов, один из которых часто является основным (табл. 9.2). Ряд пептидов выступает в роли ри- лизинг-факторов для других пептидов, которые вызывают изменения пищеварительных функций в таком регуляторном каскаде. Эффекты регуляторных пептидов зависят от их дозы, механизмов, с помощью которых была стимулирована функция.
Сложны сочетанные влияния нескольких регуляторных пептидов, а также пептидов с влияниями автономной (вегетативной) нервной системы.
Регуляторные пептиды относятся к числу «короткоживущих» веществ (период полураспада несколько минут), вызываемые ими эффекты, как правило, значительно длительнее. Концентрация
Таблица 9.1. Типы и локализация эндокринных клеток пищеварительного тракта и образуемые ими продукты

В биохимии пептидами принято называть низкомолекулярные фрагменты белковых молекул, состоящие из небольшого числа аминокислотных остатков (от двух до нескольких десятков), соединённых в цепь пептидными связями -C(O)NH-

По данным статьи, опубликованной в журнале о косметической дерматологии (Journal of Cosmetic Dermatology), пептиды модулируют или сигнализируют о большинстве естественных процессов в организме. Другими словами, они являются информационными агентами, «гонцами», которые переносят информацию от одной клетки к другой, осуществляют взаимодействие эндокринной, нервной и иммунной системы. При этом их активность проявляется в очень низких концентрациях (около 10 моль на л), невозможна их денатурация (отсутствует третичная структура), а синтетические пептиды ещё и устойчивы к разрушающему действию ферментов. Это значит, что при малом количестве вводимого препарата пептиды будут выполнять свою функцию длительное время и с высокой эффективностью. Пептиды имеют еще одну важную особенность: их физические свойства, токсичность, способность проникать через кожу, эффективность - все это полностью определяется набором и последова-тельностью входящих в них аминокислот.

Роль пептидов в организме человека

Все клетки организма постоянно синтезируют и поддерживают определенный, функционально необходимый уровень пептидов. Когда происходит сбой в работе клеток, нарушается и биосинтез пептидов (в организме в целом или в отдельных его органах) - либо усиливается, либо ослабевает. Такие колебания возникают, например, при состоянии предболезни и/или болезни – когда организм включает повышенную защиту от нарушения функционального баланса. Таким образом, для нормализации процессов необходимо введение пептидов, благодаря чему организм включает механизм самовосстановления. Ярким примером этого является использование инсулина (пептидный гормон) в лечении сахарного диабета.

Биологическое действие пептидов разнообразно. Для синтеза пептидов наш организм использует только 20 наиболее распростра¬ненных в живой природе аминокислот. Одни и те же аминокислоты присутствуют в различных по структуре и функциям пептидах. Индивидуальность пептида определяется порядком чередования аминокислот в нем. Аминокислоты можно рассматривать как буквы алфавита, при помощи которых, как в слове, записывается информация. Слово несёт информацию, например, о предмете, а последовательность аминокислот в пептиде несёт информацию о построении пространственной структуры и функции данного пептида. Любые, даже незначительные изменения (изменение последовательности и количества аминокислот) в аминокислотном составе пептидов часто приводят к потере одних и возникновению других биологических свойств. Таким образом, опираясь на информацию о биологических функциях пептидов, видя состав и определенную последовательность аминокислот, мы можем с большой уверенностью сказать, каким будет направление его действия. Другими словами для каждого типа ткани подходит свой пептид: для печени – печеночный, для кожи – кожный, пептиды иммунологического действия защищают организм от попавших в него токсинов и так далее.

Среди существующих на данный момент пептидов особую роль в организме человека играют регуляторные пептиды (низкомолекулярныме олигопептиды). Это одна из важнейших систем регуляции и поддержания «гомеостаза». Этот термин, введенный в 30-х годах прошлого столетия американским физиологом У. Кенноном, означает жизненно важное равновесие всех органов. Самыми ценными среди регуляторных пептидов, по мнению ученых, считаются короткие пептиды, имеющие в молекуле не больше 4 аминокислот. Их ценность обусловливается тем, что на них не образуются антитела и тем самым они абсолютно безопасны для здоровья при использовании в качестве лекарственных средств.

Механизм воздействия биорегуляторных пептидов на клетку

Регуляторные пептиды являются одним из видов информонов (специализированные вещества, переносящие информацию между клетками организма). Они представляют собой продукты обмена веществ и составляют обширную группу межклеточных сигнализаторов. Они полифункциональны, но при этом каждый из них высокоспецифичен к определенным рецепторам, а также они способны регулировать образование других регуляторных пептидов.

Регуляторные пептиды оказывают прямое влияние на соотношение делящихся, созревающих, функционирующих и отмирающих клеток, у зрелых клеток пептиды поддерживают необходимый набор ферментов и рецепторов, повышают выживаемость и снижают темп апоптоза клеток. Фактически они создают оптимальный физиологический темп деления клеток. Таким образом, важным отличием этих пептидов является их регулирующее действие: при подавлении функции клетки они её стимулируют, а при повышенной функции – снижают до нормального уровня. На основании этого препараты, изготовленные на основе пептидов, осуществляют физиологическую коррекцию функций организма и рекомендуются для омоложения клеток.

Пептиды в anti-age косметологии

Так как пептиды помимо своих основных функций принимают активное участие в контроле воспаления, меланогенеза и в синтезе протеинов в коже, то их применение в косметологии, на наш взгляд, является неоспоримым фактом. Рассмотрим это на конкретных примерах.

Дипептид карнозин - пептид антиоксидант (открыт в 1900 году).

1. Является частью естественной антиоксидантной системы организма. Он способен нейтрализовать свободные радикалы и связывать ионы металлов, тем самым защищая липиды клетки от окислительного воздействия. В косметических препаратах он выполняет функцию водорастворимого антиоксиданта.
2. Ускоряет ранозаживление и контролирует процесс воспаления. Благодаря его действию раны заживают «качественно», без рубцов. Эти свойства карнозина активно используются в косметических препаратах, действие которых направлено на решение проблем поврежденной и воспаленной кожи (например, при лечении угревой болезни), предназначенных для реабилитации после травмирующих процедур (фракционный абляционный фототермолиз, пилинги и др.).
3. Является эффективным буфером протонов, что мож¬но использовать в средствах для кислотного пилинга. Добавив карнозин, можно не снижать концентрацию кислоты (а значит, сохранить эффективность продукта) и одновременно повысить рН, сделав пилинг менее раздражающим.

Матрикины - пептиды с лифтинг - эффектом

1. Образуются при разрушении структурных белков дермального матрикса (коллагена, эластина и фибронектина) на стадии естественного очищения раны перед тем, как она стала заживать.
2. Являются аутокринными и паракринными пептидами мгновенного обмена сообщений между клетками и тканями, тем самым запуская и регулируя последовательность всех стадий заживления раневого процесса. Другими словами они сигнализируют фибробластам о разрушении коллагена, эластина, фибронектина, в результате этого фибробласты начинают синтезировать новые белки взамен разрушенных. Очень важно то, что эти процессы происходят не только во время повреждения кожи, но и при её естественном обновлении.

1. Стимулирует синтез коллагена в коже.
2. Ускоряет процесс заживления ран и лечения рубцов:

• повышает уровень антиоксидантов в ране, связывает некоторые токсичные продукты перекисного окисления липидов, ограничивает нежелательные проявления воспалительных реакций, тем самым защищает клетки от окислительного стресса, препятствует их повреждению;
• стимулирует фибробласты к выработке компонентов внеклеточного матрикса кожи, а другие клетки к формированию сосудов на поврежденном участке;
• обладает противовоспалительной активностью.

У пептидов природного происхождения существуют их синтетические аналоги, которые сейчас активно внедряются в практике врача косметолога. В чём же их преимущество?

1. Синтетические пептиды могут быть более короткими (меньшее число аминокислот в цепочке) по сравнению с природными аналогами. Но при этом сохранять характерные для них свойства и эффективность. А чем меньше молекула пептида, тем легче ей проникнуть сквозь роговой слой кожи и тем узконаправленней будет её действие с отсутствием нежелательных системных эффектов.
2. Многие синтетические пептиды в отличие от своих природных аналогов в своем составе имеют остаток жирной кислоты, благодаря чему они становятся липофильными и легко проходят через липидный барьер кожи, проникая в её глубокие слои.
3. Синтетические пептиды более устойчивы к разрушительному действию пептидаз. А это значит, что они будут дольше действовать.
4. Синтетические пептиды имеют чётко прописанную рецептуру, то есть не нужно перебирать комбинации аминокислот вслепую. Достаточно целенаправленно использовать пептид с уже заданной биологической активностью.

Процессы старения кожи и принципы их коррекции с использованием пептидов

Старение кожи - это естественный генетически запрограммированный процесс, в основе которого лежат биологические изменения на уровне клетки. При этом, мы с вами знаем, что на процесс старения кожи, помимо генетики, оказывают большое влияние и ряд других факторов: образ жизни и питание, стресс, факторы окружающей среды, ультрафиолетовое облучение, сопутствующие заболевания и др. И независимо от того, какие факторы выполнят роль «спускового крючка», процессов старения, в коже они будут протекать примерно по одному и тому же сценарию. А именно: изменение количества функционирующих клеток, снижение их активности и, как следствие, снижение синтеза пептидов, нарушение обменных процессов, снижение чувствительности рецепторного аппарата клетки, изменение состава и структуры межклеточного матрикса и др. Например, в 55 лет количество пептидов уменьшается в 10 раз по сравнению с 20-ю годами.

На сегодняшний день в anti-age косметологии существует два подхода воздействий на этот сценарий: первый - введение новых здоровых молодых клеток (фибробласты, стволовые клетки) – сложно и дорого и второй – использование факторов, нормализующих функции существующих клеток, регуляторные пептиды (цитокины), которые, на наш взгляд, максимально физиологично стимулируют механизмы, угнетаемые с возрастом.

Пептиды и внеклеточный матрикс

Пептиды стимулируют клетки молодости - фибробласты к выработке компонентов внеклеточного матрикса кожи (коллагеновые и эластиновые волокна, гиалуроновая кислота, фибронектин, гликозаминогликаны и др.). Именно матрикс играет ключевую роль в поддержании упругости и эластичности кожи.

Основными пептидами, решающими проблемы «стареющего», поврежденного матрикса являются:

1. Медьсодержащий трипептид (GHK-Cu). Причем, этот пептид не только стимулирует синтез новых белков межклеточного матрикса, он еще и активизи¬рует разрушение крупных коллагеновых агрегатов, нарушающих нормальную структуру матрикса. В сумме все эти процессы приводят к восстановлению нор¬мальной структуры кожи, улучшению ее упругости и внешнего вида. Этот пептид ещё называют стабилизатором собственного защитного потенциала кожи на всех уровнях. Его синтетическим аналогом является Prezatide Copper Acetate .
2. Матрикины – стимуляторы синтеза компонентов дермы. Его синтетическим аналогом является матриксил (Palmitoyl Pentapeptide-3). Он активизирует синтез коллагена 1,4,7 типа.
3. Дераксил (Palmitoyl Oligopeptide) - стимулирует синтез эластина.

Пептиды и фотостарение

УФА-излучение является главной причиной фотостарения. Именно оно способно привести к окислению меланина, липидов кожи до токсичных продуктов с выработкой свободных радикалов. Здесь на помощь коже приходят пептиды с антиоксидантным действием. Одним из них является вышеуказанный дипептид карнозин.

Пептиды и нарушения пигментации кожи

Основной причиной нарушения пигментации кожи является сбой синтеза и распада меланина, т.е. нарушение процесса меланогенеза. Согласно исследованиям последних лет, ведущую роль в его регуляции играет меланоцитстимулирующий гормон (по своей природе является пептидом), который вырабатывается непосредственно кератиноцитами эпидермиса. Этот пептидный гормон усиливает пигментацию кожи под действием ультрафиолета, тем самым защищая кожу от повреждающего действия свободных радикалов. Но когда происходит сбой в процессе меланогенеза, то этот же пептидный гормон может способствовать появлению гиперпигментации. Другими словами, пептиды совместно с клетками кожи представляют собой «кожный аналог» гипоталамо-гипофизарной системы, который реализует механизм регуляции меланогенеза на местном уровне. Также известно, что пептидные конъюгаты способны усиливать эффективность непептидных веществ, блокирующих меланогенез. Например, добавление трипептида к койевой кислоте повышает её ингибирующее действие на фермент тирозиназу в 100 раз.

На сегодняшний день для коррекции нарушений пигментации кожи разработаны и активно используются в косметологии синтетические пептиды. Их называют регуляторами меланогенеза.

1. Пептиды - агонисты меланолстимулирующего гормона. Они активируют рецепторы к МСГ. Усиливают выработку пигмента под действием ультрафиолета, но при этом уменьшают выработку медиаторов воспаления: мелитайм (Palmitoyl Tripeptide 30), мелитан (Acetyl Hexapeptide-1).
2. Пептиды - антогонисты меланостимулирующего гормона - препятствуют синтезу меланина: меланостатин (Nonapeptide-1).

Пептиды и нарушения защитной функции кожи

Пептиды играют ключевую роль в регуляции защитной иммунной реакции кожи в ответ на воздействия на неё веществ бактериального, вирусного и грибкового происхождения. Они способны влиять на все стадии воспаления, которое запускается, как универсальный механизм защиты при повреждении кожи любого генеза. Так например, бета- дефенсины - это полипептиды, которые вырабатываются кератиноцитами в ответ на стимулирующее действие «агентов» бактериальной природы. При этом основной работой пептидов является ускорение процессов заживления ран путем усиления миграции и пролиферации кератиноцитов в место повреждения. Недостаточная выработка бета-дефенсинов делает кожу уязвимой для инфекций, например, у лиц, страдающих атопическим дерматитом, угревой болезнью.

Синтетическими аналогами пептидов - регуляторов соотношения про- и противовоспалительных цитокинов (иммуномодуляторов) являются:

1. Ригин (Palmitoyl Tetrapeptide-7) – снижает выработку провоспалительного медиатора интерлейкина-6 базальными кератиноцитами.
2. Тимулен (Acetyl Tetrapeptide-2)– биомиметик (аналог пептида вилочковой железы тимопоэтина), компенсирует естественную возрастную утрату Т-лимфоцитов – улучшает кожный иммунитет, улучшает регенерацию эпидермальных структур.

Пептид-стабилизатор собственного защитного потенциала кожи на всех уровнях:

Пептамид-6 (Hexapeptide-11) – пептид, выделенный из ферментативного лизата дрожжей сахаромицетов (аналог В-глюкана) – активатор макрофагов (повышение способности заглатывать чужеродные тела, выработка цитокинов, ведущая к активации лимфоцитов, выделение факторов роста – эпидермального и ангиогенеза).

Пептиды и мимические морщины

На сегодняшний день современная косметология для коррекции мимических морщин активно использует препараты, содержащие в себе ботулинический токсин типа А. Механизм действия и эффективность которого хорошо изучены и подробно описаны в мировой литературе. Также в литературе описаны случаи, когда речь идёт об индивидуальной первичной (отмечается в 0,001% случаев у женщин и в 4% случаев у мужчин) или вторичной нечувствительности к ботулиническому токсину типа А. При этом существует ещё и список противопоказаний к препаратам, содержащие в себе ботулинический токсин типа А. Во всех этих ситуациях целесообразно использовать пептиды – блокаторы мышечных сокращений.

Первым косметическим «аналогом» ботулотоксина стал гексапептид Argireline® (Lipotec), представляющий собой последовательность из шести аминокислот. Он тоже препятствует выбросу медиатора из нервного окончания и уменьшает глубину морщин, правда, мо-лекулярный механизм его действия иной, нежели чем у ботулотоксина. Его аминокислотная последователь¬ность намного короче, чем у ботулотоксина А, значит, он легче проникает через кожу и пригоден для накож¬ного нанесения. Позже появились и другие синтети¬ческие пептиды, блокирующие передачу импульса с нервного окончания на мышцу. Например, SNAP - 8 (Acetil Octapeptide – 3) - действуют на уровне пресинаптической мембраны, конкурентно связываясь с трансмембранными белками, ограничивая поступление ацетидхолина в синаптическую щель.

Пептиды «с эффектом ботокса» используются в косметике уже несколько лет, так что накоплено достаточно много наблюдений по их применению. Лучше всего они разглаживают мимические морщинки вокруг глаз, что же касается глубоких морщин на лбу и носогубных складок, то в этих зонах результаты хуже.

Следует помнить, что пептиды «с эффектом ботокса» не могут помочь в борьбе с мор¬щинками, возникающими по причине дряблости и сухости кожи. Здесь нужны веще¬ства, восстанавливающие и обновляющие структуру стареющей кожной ткани.

Пептиды и рубцовые поражения кожи

Рубцовые поражения кожи, независимо от их локализации, причиняют их обладателю огромный дискомфорт. Поэтому очень важно разработать грамотную тактику ведения раны с момента её возникновения. Независимо от того, что послужило причиной нарушения целостности кожного покрова (угревые высыпания, травмы и др.) процесс заживления раны проходит стандартные стадии с обязательным участием эндогенных пептидов. Зная это, мы можем активно использовать следующие пептиды:

1. Медьсодержащий трипептид (GHK-Cu) - пептид, регулирующий ремоделирование (реконструкцию) кожи. Его синтетическим аналогом является Prezatide Copper Acetate Э.
2. Матрикины – стимуляторы синтеза компонентов дермы. Их синтетическим аналогом является матриксил (Palmitoyl Pentapeptide-3).
3. Дипептид карнозин - пептид-антиоксидант. Запускает и регулирует последовательность всех стадий заживления раневого процесса.

На наш взгляд, данные пептиды можно начинать использовать с 10 - 12 дня с момента повреждения кожи.

Процедуры сочетанной коррекции возрастных изменений кожи с использованием пептидов

С апреля 2014 года врачи нашего медицинского центра при разработке и проведении anti-age комплексов активно используют косметологическую линейку Le Mieux производства Bielle Cosmetics Inc США. Главной отличительной чертой данной косметики является особенность её формулы. Вместо традиционных глицерина и воды основой этих препаратов является гиалуроновая кислота . Кроме того, в состав входят вышеназванные синтетические пептиды, а также натуральные компоненты. При этом все действующие вещества содержатся в высоко-эффективной концентрации . Такой состав позволяет широко использовать данную линейку для получения положительных результатов в достаточно короткий срок.

Протокол использования пептидов с ДОТ/ДРОТ – терапией

В основе действия ДОТ/ДРОТ (SmartXide DOT2, Dekа, Италия) - терапии лежит вапоризация микроучастков кожи лазерным лучом (СО2 лазер). Биостимулирующее действие лазера и естественная реакция кожи на повреждение запускает каскад восстановительных процессов на тканевом и клеточном уровне, конечно же, в этом процессе принимают активное участие и эндогенные пептиды. Косметика Le Mieux позволяет регулировать процессы асептического воспаления, возникающие в ответ на воздействие фракционного абляционного лазера.

Этапы процедуры:

1. Аппликационная анестезия.
2. ДОТ или ДРОТ- терапия.
3. Завершающий этап - сразу после процедуры зону лазерного воздействия обрабатывают Cывороткой*ЭФР-ДНК (эпидермальный фактор роста) Le Mieux Состав: 53 аминокислоты, которые отвечают за взаимодействие с эпидермальными рецепторами и запуск реакций, в результате которых происходит ускорение процессов регенерации. И как следствие, уменьшение клинических проявлений, свойственных процедуре фракционного абляционного лазерного воздействия (жжение, боль, гиперемия, отёк).
4. Домашний уход.

В течение 10-12 дней после процедуры дважды в день наносят Сыворотку*Коллаген Пептид Le Mieux, в состав которой входит матриксил - пептид стимулятор синтеза компонентов дермы, тимулен (Acetyl Tetrapeptide-2) - пептид стимулятор кожного иммунитета, улучшает регенерацию эпидермальных структур. В результате чего усиливается выработка компонентов внеклеточного матрикса, что способствует сокращению длительности реабилитационного периода.

Через 2 недели после процедуры - Увлажняющий крем*Эссенс от Le Mieux.

Наши клинические наблюдения показали, что сочетание косметики Le Mieux с ДОТ/ДРОТ с целью коррекции возрастных изменений кожи позволяет уменьшить клинические проявления (жжение, боль, гиперемия, отёк), свойственные процедуре фракционного абляционного лазерного воздействия и сократить продолжительность реабилитационного периода.

Выводы

Пептиды являются неотъемлемой составляющей всех жизненных процессов, протекающих в организме человека.

• С возрастом происходит физиологическое снижение выработки пептидов, поэтому необходимость доставки их синтетических аналогов в anti-age косметологии очевидна. На наш взгляд, начинать активно использовать пептидную косметику лучше в возрасте 35-40 лет.
• Одной из причин нарушения пигментации кожи (гиперпигментации) может быть сбой в выработке пептидов. В решении этой проблемы решающую роль могут сыграть препараты, содержащие пептиды, регулирующие процесс меланогенеза.
• При рубцовых и воспалительных поражениях кожи применение пептидов направленного действия способствует нормализации процессов ранозаживления и воспаления.
• На сегодняшний день на рынке представлено много продукции содержащей пептиды, факторы роста. И поэтому очень важно сделать грамотный выбор. При выборе косметики необходимо обращать внимание на первые пять ингредиентов, так как они самые активные и их количество в косметике самое большое. Именно они определяют эффективность и направленность действия препарата.